Foarútgong yn behannelingen fan essensjele tremor

Datum: july 2022 
Tariede troch SIC-lidHan-Lin Chiang, MD  
skriuwersW. Jeff Elias, MD; Eng King Tan, MD; Joshua Wong, MD; en Michael S. Okun, MD  
RedakteurLorraine Kalia, MD, PhD  

 

Essinsjele tremor (ET) is ien fan 'e meast foarkommende bewegingssteurnissen wrâldwiid. Neffens de International Parkinson and Movement Disorder Society Task Force on Tremor wurdt ET definiearre as in isolearre tremorsyndroom fan bilaterale tremor fan 'e boppeste ledematen foar teminsten 3 jier, mei of sûnder tremor op oare lokaasjes1. ET hat de neiging om mei de leeftyd foarút te gean en kin úteinlik foar guon pasjinten funksjoneel útskeakelje. Hjoeddeiske behannelingopsjes omfetsje farmakoterapy, neurostimulaasje (mei djippe harsensstimulaasje) en ablative terapyen (mei radiofrekwinsje, stereotaktyske radiochirurgie of rjochte echografie), mar elk hat syn beheiningen. Spannend is dat nije behannelingopsjes foar ET ûntsteane. Hjir wolle wy dizze foarútgong besprekke mei saakkundigen op dit mêd.  

In oantal nije ûndersochte medisinen binne ûndersocht of wurde op it stuit ûndersocht^2,3In randomisearre, placebo-kontroleare faze 2-stúdzje fan CX-8998, in Cav3 T-type kalsiumkanaalblokker, ferbettere guon aspekten fan motoryske prestaasjes en aktiviteiten fan it deistich libben by ET-pasjinten, mar it primêre einpunt waard net berikt4. Leechdrompel burstaktiviteit bemiddele troch T-type Ca2+-kanalen beynfloedzje de syngronisaasje fan neuronale firing en oscillaasjes yn it cerebellothalamocorticale sirkwy (ymplisearre ET-patofysiology). PRAX-944, in nije T-type kalsiumkanaalblokker, is bestudearre yn eksperimintele modellen en minsklike ûnderwerpen. It fermindere tremor sûnder motoryske effekten by rotten en yn in klinyske faze 1-stúdzje waard it medisyn goed tolerearre by sûne dielnimmers.⁵Cannabidiol modulearret CB1-reseptor en CB1-agonisten hawwe oantoand dat se tremor ferminderje yn eksperimintele modellen. In randomisearre kontroleare, dûbelblinde crossover-stúdzje fermindere lykwols gjin tremor fan 'e boppeste ledematen by ET-pasjinten.⁶Fanwegen it ûntwerp fan 'e stúdzje, wêrby't in ienmalige orale doasis Cannabidiol of placebo waard administraasje yn twa eksperimintele sesjes dy't 2 wiken útinoar útfierd waarden, is it net dúdlik oft gebrûk op langere termyn in positiver resultaat kin jaan. 

Takomstige klinyske proeven mei ûndersyksmedisinen moatte sawol de farmakokinetyske as farmakodynamyske faktoaren as it feiligensprofyl fan 'e aginten beskôgje, en de seleksje fan 'e meast geskikte ET-pasjinten op basis fan earnst, funksjonele beheining, reaksje op eardere terapyen en mooglike ûnderlizzende oarsaken.  

2. Wat binne de foar- en neidielen fan ferskate djippe harsensstimulaasje (DBS) doelen foar ET? Wat is de hjoeddeistige status fan rjochtingsliedingen en sletten-loop DBS yn ET?  

Dr. Joshua Wong en prof. Michael S Okun: 

Der binne in soad harsensdoelen om te beskôgjen by it plannen fan DBS foar ET. It meast foarkommende doelwyt is de ventralis intermedius nucleus (VIM) fan 'e thalamus. Neuromodulaasje fan 'e VIM soarget foar algemiene solide tremorûnderdrukking en robuste lange-termyn effektiviteit. It wichtichste alternative DBS-doelwyt foar ET is it subthalamyske gebiet (STA), in unyk gebiet ûnder de thalamus ticht ynpakt mei axonale fezels. Binnen de STA lizze de prelemniscale strielings en zona incerta. In protte DBS-sintra hawwe ûndersocht om breed te rjochtsjen op 'e STA-regio of eksplisyt te rjochtsjen op 'e prelemniscale strielings en zona incerta binnen de STA. Yn 't algemien biedt neuromodulaasje fan 'e STA ferlykbere graden fan tremorûnderdrukking yn ferliking mei VIM DBS, wylst mooglik minder stimulearringsenerzjy fereasket. STA DBS kin lykwols in hegere kâns hawwe om stimulearring-induzearre ataksie út te lokjen dy't like slopende kin wêze.  

Rjochtingsliedingen hawwe ferhege programmearfleksibiliteit jûn yn DBS foar ET. D'r is lykwols gjin dúdlik foardiel west fan it brûken fan rjochtingsprogrammearring boppe omnidireksjonele programmearring yn goed pleatste leads. As sadanich is rjochtingsprogrammearring miskien gjin needsaaklik elemint fan 'e earste-line programmearstrategy. Oan 'e ûndersykskant binne de rjochtingsmooglikheden fan moderne DBS-leads enoarm nuttich west by it tafoegjen fan romtlike presyzje oan gegevensferzameling. Bygelyks, troch rjochtingsliedingen te brûken tidens harsenselektrofysiology-opname, kinne wy ​​in romtlike komponint tafoegje oan 'e sammele ynformaasje. 

Closed-loop DBS foar ET makket ek in rap tempo ûntwikkeling, mar is noch net folwoksen genôch foar konsumintegebrûk. Der binne in soad ûndersiken oan 'e gong nei it optimale opnameparadigma, elektrofysiologyske biomarker en klassifikatormodel om in systeem te produsearjen dat fluch genôch reagearret op 'e dynamyske tydlike aard fan tremor yn ET. Wylst de opkommende gegevens spannend en beloftefol binne, is fierdere ferfining nedich. 
 

3. Wat binne de wichtichste faktoaren en behannelingstrategyen dy't ynfloed hawwe op de klinyske útkomsten en side-effekten fan MR-begeliede Fokus-ultrasound (MRgFUS) foar ET? Is bilaterale stagnearre MRgFUS-thalamotomie in mooglike behannelingopsje en hoe lang moatte wy wachtsje?  

Prof. Jeff Elias:

It súkses fan MRgFUS-thalamotomy foar essensjele tremor bliuwt te ferbetterjen mei tanimmende ûnderfining yn 'e echografie-mienskip en mei foarútgong yn 'e technology. Wylst de grutte mearderheid fan 'e gefallen effektyf en befredigjend binne foar pasjinten mei ET, bliuwe d'r ferskate wichtige fariabelen dy't moatte wurde beskôge om súkses te garandearjen: 

1. Skedelkarakteristiken 

Tradisjoneel hawwe neurochirurgen en neuro-ynterventionisten net folle omtinken jûn oan de skaaimerken fan 'e skedel. Transkraniale oerdracht fan akoestyske enerzjy hinget ôf fan sawol de skaaimerken fan 'e ultrasone weach as de gearstalling fan 'e skedel. De skedeltichtensferhâlding (kortikaal/kanselloos) is in beoardieling fan dizze effisjinsje, en de FDA hat rjochte ultrasone thalamotomy goedkard foar essensjele tremor yn gefallen wêrby't de skedeltichtensferhâlding heger is as 0.4. Gefallen wêrby't de skedeltichtensferhâlding leger of marginaal is, hawwe it risiko dat se hege akoestyske enerzjy, langere sonikaasjeduer en minder skerpe fokale ferwaarming nedich binne. De grutte fan dizze laesjes fariëarret en kin soms grutter wêze as ferwachte, fansels mei it risiko op side-effekten. 

2. Pasjintseleksje 

Sûne pasjinten mei asymmetryske ET reagearje it bêste op fokussearre ultrasone thalamotomie. It sterkste effekt wurdt sjoen by distale appendikulêre tremor yn 'e boppeste ledemaat (hân), mar mear proksimale tremor en sels aksiale tremors kinne ferbetterje. De measte funksjonele winsten of ferbettering fan 'e kwaliteit fan it libben komme faak foar as dominante hântremor behannele wurdt. Dy pasjinten mei premorbide omstannichheden lykas cerebellaire tekoarten of wichtige perifeare neuropaty binne gefoeliger foar hinderlike side-effekten lykas dysmetrie en ataksie.  

3. Sonikaasjeparameters 

Der binne ferskate manieren om in termyske ablaasje te berikken mei hege-yntinsiteit rjochte echografie. It lesionproses kin beskreaun wurde mei de folgjende formule: Akoestyske enerzjy (Joules) = Fermogen (Watt) x Tiid (sekonden). Us groep hat de neiging om in hegere echografiekrêft en koartere sonikaasjeduer te foarkarjen, wêrtroch in lesie ûntstiet dy't skerp ôfbakene is en betrouberder te foarsizzen is. As alternatyf kin it termyske ablaasjeproses mear in "slow cook" wêze, wêrby't it weefsel foar langere perioaden bleatsteld wurdt oan legere temperatueren. Dit is faak fereaske yn gefallen fan in legere skedeltichtensferhâlding (minder effisjinte transkraniale sonikaasje), en definitive ablaasjevoluminten kinne ferskille yn foarm en grutte. 

4. Ûnderfining

De 'keunst' fan elke stereotaktyske laesjeproseduere giet oer in lykwicht tusken de grutte fan 'e laesje en it risiko op in side-effekt. MRgFUS reflektearret dit wis, om't in beslút foar ynkrementele laesje kin wurde basearre op ferskate faktoaren, ynklusyf de klinyske reaksje fan 'e tremor, de pyktemperatuer dy't by it doel berikt wurdt, intraprosedurele ôfbylding, en de totale termyske doasis dy't levere wurdt. MRgFUS-thalamotomy profitearret fan in sletten loop feedback fan behanneling wêrby't monitoaring en ynkrementele laesje útfierd wurde kinne; mar de beslút om de behanneling te stopjen hinget ôf fan ûnderfining. 

Histoarysk sjoen is der in eangst west foar bilaterale thalamotomieën, om't de tariven fan dysartrie en dysfasie 25% benadere, mar dizze gefallen waarden benammen útfierd yn in tiidrek foar MRI. Tsjintwurdich kin bilaterale staged thalamotomie feilich en mooglik wêze foar ET mei help fan FUS-laesionaasje, dy't ekstreem presys is, kontinu kontroleare en ôfbyldingsstjoerd is mei MRI. Tal fan klinyske proeven yn ien sintrum binne oan 'e gong dy't rjochte binne op 'e VIM yn in staged wize, fariearjend fan 5 oant 12 moannen. Bilaterale behannelingen binne ek útfierd rjochte op it serebellothalamuskanaal. In grutte multicenterproef (NCT04112381) is krekt foltôge by 50 ûnderwerpen wêr't de VIM-thalamotomieën op syn minst 9 moannen staged waarden, en de resultaten wurde op it stuit beoardiele troch de FDA. 
 

konklúzjes 

In flinke hoemannichte ûndersyk is oan 'e gong om nije behannelingen te ûntwikkeljen foar ET, in faak foarkommende oandwaning dy't sosjale stigma en funksjonele beheining feroarsaket. Farmakoterapyen dy't yn 'e pipeline binne, hawwe ferskate wurkingsmeganismen, lykas T-type kalsiumkanaalblokkade/modulaasje (CX-8998 (NCT03101241), PRAX-944 (NCT05021991), JZP385 (suvecaltamide, NCT05122650), NBI-827104 (NCT04880616)) en CB-1-agonisme (cannabidiol) lykas hjirboppe neamd. Oare medisinen yn 'e pipeline omfetsje GABA A-reseptor-positive allosteryske modulatoren (SAGE-324 (NCT04305275, NCT05173012, NCT05366751), SAGE-217 (zuranolone, NCT02778781)) en positive allosteryske modulatoren fan it kalsium-aktivearre kaliumkanaal mei lytse gelieding (CAD-1833 (rimtuzalcap, NCT03688685)). Alle klinyske proeven dy't dizze aginten testen, binne noch yn oanmerking komme of hawwe krekt har faze II-proef foltôge. Hopelik sille guon aginten yn 'e neie takomst mei súkses trochgean nei de klinyske faze III-proef. Wylst sawol VIM as STA DBS frij suksesfol west hawwe yn 'e behanneling fan essensjele tremor, hawwe rjochtinglike DBS-leads it foardiel dat se romtlike presyzje tafoegje oan gegevensferzameling foar ûndersikers. Wat sletten-loop DBS oanbelanget foar de behanneling fan ET, is fierder ûndersyk noch nedich foardat it tapast wurde kin op 'e klinyske praktyk. Uteinlik krije wy mear ûnderfining mei it brûken fan MRgFUS om ET te behanneljen, en mear bewiis sil gau beskikber wêze oangeande bilaterale stage thalamotomy.  

 

Referinsjes 

1. Bhatia KP, Bain P, Bajaj N, et al. Konsensusferklearring oer de klassifikaasje fan tremors. fan 'e taskforce oer tremor fan 'e International Parkinson and Movement Disorder Society. Mov Disord 2018;33:75-87. 
2. Welton T, Cardoso F, Carr JA, et al. Essensjele tremor. Nat Rev Dis Primers 2021;7:83. 
3. Ondo WG. Hjoeddeiske en opkommende behannelingen fan essensjele tremor. Neurol Clin 2020;38:309-323. 
4. Papapetropoulos S, Lee MS, Versavel S, et al. In Fase 2 Proof-of-Concept, Randomisearre, Placebo-Kontrolearre Proef fan CX-8998 yn Essinsjele Tremor. Mov Disord 2021;36:1944-1949. 
5. Scott L, Puryear CB, Belfort GM, et al. Oersetlike farmakology fan PRAX-944, in nije T-type kalsiumkanaalblokker yn ûntwikkeling foar de behanneling fan essensjele tremor. Mov Disord 2022. 
6. Santos de Alencar S, Crippa JAS, Brito MCM, Pimentel AV, Cecilio Hallak JE, Tumas V. In ienmalige orale doasis cannabidiol fermindere tremor fan 'e boppeste ledematen net by pasjinten mei essensjele tremor. Parkinsonism Relat Disord 2021;83:37-40.