Essinsjele tremor en dystonie: de TITAN-stúdzje

[00:00:39] Dr. Roberto Erro: Tankewol, Sara

[00:00:40] Dr. Sara Schaefer: Ik wol begjinne mei de terminology te besprekken. Der binne in soad termen, se lykje yn beweging te wêzen. Jo hearre allegear dingen, essensjele tremor of suvere ET, ET mei sêfte dystonyske tekens, tremor mei dystony, tremor assosjeare mei dystony, dystonyske [00:01:00] tremor, ET plus, ensafuorthinne.

Ik bin der wis fan dat ik der guon mis. Kinne jo de terminology besprekke en ús publyk witte litte wat it meast aktueel is yn termen fan hoe't se dizze pasjinten beskriuwe en kategorisearje moatte?

[00:01:14] Dr. Roberto Erro: Ja, jo hawwe gelyk. Terminology yn dit ferbân hat de neiging om yngewikkeld te wurden. Om it ienfâldich te meitsjen, kinne wy ​​sizze dat wy oan 'e iene kant ET hawwe, dat in isolearre tremorsyndroom is, en oan 'e oare kant tremor kombineare mei dystonie, wêrby't tremor eins assosjeare wurdt mei in oar motorysk teken, dat is dystonie. De lêste tremor-konsensus publisearre yn 2018 suggerearre fierder om pasjinten mei ET te stratifisearjen yn wat ik in suvere foarm neam wêryn pasjinten allinich it kearnfenotype fan aksjetremor fan 'e boppeste ledematen en ET hawwe, plus as de pasjint fierder rêsttremor of de saneamde sêfte tekens toant.

Dit binne subtile neurologyske befiningen mei in ûnwisse relaasje mei it tremorsyndroom. Lykas subjektive ûnthâldklachten, [00:02:00] tandem-poarte-problemen of yndie subtile dystonie. De reden hjirfoar wie om, sa te sizzen, de groep pasjinten mei suvere ET op te romjen om ûndersyk nei dizze groep te fasilitearjen, sjoen eardere mislearrings yn it fjild.

As it giet om tremor yn kombinaasje mei dystony, wie in suggestje dy't fuortkaam út 'e âlde tremorklassifikaasje, dy't ek omfette waard troch de dystonyklassifikaasje, om dizze groep pasjinten te stratifisearjen yn dyjingen mei dystonyske tremor, by wa't tremor en dystony tegearre lokalisearje, en dyjingen mei tremor assosjeare mei dystony, by wa't de twa ferskynsels net dogge, bygelyks as wy pasjinten hawwe mei servikale dystony en tremor fan 'e boppeste ledematen.

It lêste foarstel kaam nei foaren doe't der noch in iepen debat wie oer de aard fan tremor by dystony, mar ik tink dat it no ferâldere is, en wy hawwe gjin robúst empirysk bewiis om dystonyske tremor en tremor dy't assosjeare wurdt mei dystony útinoar te hâlden. Ien probleem hjir, leau ik, is it gebrûk fan 'e term dystonyske tremor basearre op tremorfenomenology, en yn 'e [00:03:00] ôfwêzigens fan dúdlik dystonysk ûndersyk.

Dit kaam troch in ferkearde ynterpretaasje fan in âld artikel fan Stan Fahn wêryn't hy de fenomenology fan tremor beskreau yn 'e kontekst fan dystony en rapportearre oer de dynamyske fariaasje fan tremor yn relaasje.

oan wilskrêftige bewegingen, dat wol sizze, tremor wurdt slimmer as pasjinten besykje tsjin de rjochting yn te gean dy't troch de dystony twongen wurdt. Mei de tiid binne guon auteurs dit konsept begûn te brûken, lykas oare fenomenologyske skaaimerken dy't tinken dogge oan tremor yn kombinaasje mei dystony, om in tremor dystonysk te neamen, sels yn 'e ôfwêzigens fan dystony by ûndersyk.

Hoewol ik it miskien mei dizze oanpak iens bin, wurdt dit op it stuit net formeel akseptearre troch de konsensus oer tremor of dystonie. En dêrom moat it net yn sa'n sin brûkt wurde om betizing yn it fjild te foarkommen.

[00:03:49] Dr. Sara Schaefer: Goed. No, dat ferdúdliket de dingen wis wat. Hoewol it liket dat de terminology yn 'e rin fan' e tiid kin feroarje as minsken oer dizze ferskate [00:04:00] subtiliteiten argumintearje.

[00:04:00] Dr. Roberto Erro: Ja, der is yndie in soad diskusje, benammen oer ET plus. Dat kin yn 'e takomst wer feroarje. Mar foar no is dit wat wy yn ús hannen hawwe.

[00:04:13] Dr. Sara Schaefer: Oer nei jo spesifike stúdzje, kinne jo ús fertelle wat TITAN is en wat der by komt kijken om gegevens binnen it TITAN-netwurk te sammeljen? Spesifyk, hoe wurde pasjinten binnen dit netwurk kategorisearre as ET, suvere ET, of ET mei sêfte dystonyske tekens, ensfh.? Is it troch klinyske dokumintaasje? Wurde se op fideo opnommen?

Binne der meardere resinsinten of mar ien saakkundige resinsint? ET, jo witte wol, as in soarte fan paraplu yn 'e klinyske praktyk mei ferskate neurologen en sels spesjalisten yn bewegingssteurnissen dy't ferskate graden fan dystonie neame of it gewoan allegear byinoar optelle ûnder ET. Persoanlik haw ik yn fideorûndes sjoen dat bewegingsdokters argumintearje oer oft in bytsje tomme-depresje bygelyks as dystonie telt of [00:05:00] net.

Dus hoe waarden dizze pasjinten dy't jo foar jo stúdzje brûkt hawwe kategorisearre?

[00:05:06] Dr. Roberto Erro: It Italiaanske Tremor Netwurk is in multysintraal platfoarm foar gegevensferzameling. It doel dêrfan is om prospektyf de fenomenology en natuerlike skiednis fan ferskate tremorsyndromen, mar tremor relatearre oan de sykte fan Parkinson, te beoardieljen en te tsjinjen as basis foar takomstich etiologysk, patofysiologysk en terapeutysk ûndersyk.

Pasjinten wurde klassifisearre neffens hjoeddeistige diagnostykkritearia, wat sjoen wurde kin as in bias dy't ynherint is oan elk tremorûndersyk by it ûntbrekken fan diagnostyke biomarkers. It kearnprotokol fereasket net meardere beoardielers om de diagnoaze te befêstigjen, mar wy sammelje ek fideodokumintaasje fan dizze pasjinten, sadat wy yn 'e takomst de betrouberens fan' e klinyske diagnoaze kinne testen.

Meningsferskil tusken saakkundigen oer klinyske diagnoaze op it mêd fan tremor is in bekend ferskynsel, dat foar in part ôfhinklik is fan 'e ekspertize fan 'e beoardieler. De opname fan meardere sintra mei ferskillende ekspertize, nammentlik op it mêd fan [00:06:00] essensjele tremor of dystonie, kin yn in sin de algemiene diagnoaze fan beide tremorsyndromen ferminderje.

Wat as dystonie beskôge wurde moat, is yndie ien fan 'e problemen yn it fjild, en dêrom tink ik dat wy longitudinale evaluaasjes fan dizze pasjinten nedich hawwe om te sjen oft se trochgean mei it ûntwikkeljen fan dúdlike dystonie of net, en dit is ien fan 'e doelen fan' e titel.

[00:06:21] Dr. Sara Schaefer: En wat hat jimme groep dien mei de TITAN-gegevens?

[00:06:27] Dr. Roberto Erro: Lykas ik neamde, yntrodusearre de nije tremorklassifikaasje de stratifikaasje yn 'e groep fan ET yn suvere en plusfoarmen as gehiel. De ET plus kategory kin in grize boks wêze, dy't ferskate subgroepen fan pasjinten opdielt.

Omkeard is der foarriedich bewiis dat ET plus fan dystonyske tekens op ôfbylding mear ferlykber kin wêze mei tremor yn kombinaasje mei dystony as mei ET. It doel fan dizze stúdzje wie dêrom om te sykjen nei oerienkomsten en ferskillen tusken ET plus fan dystonyske tekens, wêrtroch ET plus mei oare [00:07:00] tekens en sawol suvere ET as tremor yn kombinaasje mei dystony útsletten wurde.

[00:07:04] Dr. Sara Schaefer: En wat hawwe jo fûn?

[00:07:06] Dr. Roberto Erro: Ik tink dat de wichtichste befiningen by de groep fan ET plus sêfte dystonyske tekens in oantal oerienkomsten wiene mei de groep fan tremor kombineare mei dystonie, ynklusyf de oanstriid dat tremor yn 'e sêfte dystonyske tekens ko-lokalisearret, wat har dystonyske aard stypje kin. Wy fûnen lykwols ek wat oerienkomsten mei de groep fan suvere ET, wat oanjout dat yn in oantal gefallen wat wy beskôgje as sêfte dystonyske tekens fysiologyske ôfwikingen fan normaliteit kinne wêze.

Dit suggerearret dat der sels binnen dizze groep heterogeniteit is, en dêrom moatte wy dizze fariabiliteit ûndersykje mei it brûken fan net-klinyske markers.

[00:07:46] Dr. Sara Schaefer: In protte fan 'e befiningen yn it artikel fûn ik net sa ferrassend, ynklusyf dat it foarkommen fan symptomen yn 'e boppeste ledematen mear fûn waard yn essensjele tremor as yn 'e middenline-symptomen yn [00:08:00] tremor yn kombinaasje mei dystonie. En dat taakspesifisiteit en oanwêzigens fan sensoryske trúkjes heger wie. Yn 'e groep mei tremor yn kombinaasje mei dystonie, lykas men ferwachtsje soe, wiene d'r ferrassingen foar jo?

[00:08:14] Dr. Roberto Erro: No, doe't ik foar it earst nei de gegevens seach, besocht ik myn bêst om gjin foaroardielen te hawwen, en ik herinner my noch dúdlik in sterke diskusje tusken saakkundigen op ien konferinsje oer de wearde fan ûndersyk dat útfierd waard foardat de nije klassifikaasje fan tremor frijjûn waard. Wat ik bedoel is dat de nije tremorklassifikaasje de nosology fan tremorsyndromen, benammen fan ET, herzien hat, sadat earder sammele ynformaasje opnij hifke wurde moast op 'e nije tremorkategoryen.

Dêrom wie it foar my net echt in ferrassing dat ET, sa't it op it stuit definiearre is, de leechste reaksje op alkohol hie. Dit konsept fan alkoholreaksje by ET kaam út âld ûndersyk dat ET fergelike mei PD-relatearre tremor, en wy witte dat tremor by PD net reagearret op alkohol, dus de ymplikaasje waard makke dat ET [00:09:00] alkoholreaksje hat yn tsjinstelling ta PD.

Yn dy tiid wie der lykwols net folle bewustwêzen oer tremor yn kombinaasje mei dystonie, en dizze funksje fan alkoholreaksje is oantoand ynkonsekwint te wêzen, en wurdt eins net mear beskôge as in stypjend kritearium foar de diagnoaze fan ET. Ik tink dat it learpunt hjir is dat binnen elk tremorsyndroom der fariabiliteit wêze kin, en as wy alkoholreaksje nimme as in oanwizing foar it patofysiologyske meganisme, en nettsjinsteande it fenotypyske nivo, kinne wy ​​it brûke foar it testen fan guon medisinen, lykas lange keten alkoholmolekulen, of natriumoksipaat, yn in paraplutype klinyske proef, wêrby't jo tremorpasjinten opnimme net basearre op har diagnoaze, mar op dizze funksje fan alkoholreaksje.

Oangeande de midline tremor by it begjin, kinne jo ûnthâlde dat dizze pasjinten faak waarden beskôge as essensjele holle- of stimtremor, in definysje dy't net mear tastien is troch de konsensus. En hjir is de laach bewiis dat se mear [00:10:00] kâns hawwe om in tremor te ûntwikkeljen yn kombinaasje mei dystonie.

Oangeande taakspesifisiteit by it begjin, of mei oare wurden, taakspesifike tremors, is it debat noch iepen. En se wurde eins apart kategorisearre fan sawol ET as dystonyske type tremor yn 'e nije klassifikaasje. Wy hawwe hjir oantoand dat dizze pasjinten har taakspesifisiteit yn 'e rin fan' e tiid kinne ferlieze, mar net needsaaklik foarútgong meitsje nei it ûntwikkeljen fan manifeste dystonie.

Dit beklammet fierder ien fan 'e nije aspekten fan 'e tremorklassifikaasje, nammentlik de mooglikheid foar pasjinten om it fenotype yn 'e rin fan 'e tiid te feroarjen, en dêrom it diagnostyske label. Wy moatte lykwols dúdlik wêze dat dit allegear as ien-diagnoaze binne basearre allinich op it klinyske fenotype, sûnder a priori oannames oer de ûnderlizzende etiology, dy't behannele wurdt neffens de twadde as fan 'e tremorklassifikaasje.

[00:10:48] Dr. Sara Schaefer: Jo hawwe in pear dingen oanrekke dy't my ek ferrast hawwe oer de alkoholreaksje dy't eins leger is yn suverens yn ferliking mei de pasjinten mei mear [00:11:00] dystonyske skaaimerken, ik wist de histoaryske kontekst net. Dat is tige nijsgjirrich. Tankewol foar it dielen dêrfan. En ik wie ek ferrast dat der taakspesifisiteit wie by guon suvere ET-pasjinten.

En it is nijsgjirrich om te witten dat se net needsaaklik dystonyske skaaimerken ûntwikkelje. Dus wis noch in protte fraachteken. Jo witte, jo hawwe hjir in bytsje oer praat en, en it is dúdlik yn jo papier dat dizze op syn minst op in fenotypysk kontinuum lykje te wêzen, toch? D'r is suvere ET, d'r is ET mei sêfte dystonyske skaaimerken, en dan is d'r tremor yn kombinaasje mei dystonie.

En jo witte, sjoen dat famyljes, sels binnen famyljes, der famyljeleden kinne wêze dy't yn ien fan dizze kategoryen falle, mei guon famyljeleden mei suvere ET, oaren mei servikale dystonie en dystonyske holletrilling, en sels binnen yndividuen yn 'e rin fan' e tiid kinne dystonyske skaaimerken prominenter wurde mei it ferrin fan jierren en [00:12:00] desennia. En yn jo resultaten fûnen jo dat ET mei eh, en tremor mei dystonie op in protte manieren mear ferskillend binne mei tremor mei sêfte dystonyske skaaimerken dertusken. Dat jo roppe op ta de needsaak foar biomarkers om ûnderskied te meitsjen tusken dizze entiteiten. Wêrom tinke jo dat it wichtich is om dit ûnderskied te meitsjen, sjoen hoefolle oerlap der is yn, yn yndividuen en yn famyljes?

[00:12:26] Dr. Roberto Erro: Jo hawwe gelyk. Mar fanút it fenomenologysk eachpunt is der yndie in kontinuüm. As jo ​​​​tinke oan de sykte fan Parkinson as in referinsje, hawwe jo pasjinten mei promininte tremor dy't oare motoryske skaaimerken oerskaadet oan 'e iene kant, en pasjinten sûnder tremor oan 'e oare kant fan it spektrum.

As jo ​​it dystoniespekulum drage, wurdt itselde fûn, by pasjinten mei promininte tremor, yn seldsume gefallen kinne jo sels in pasjint hawwe mei in lichems-antenate dystonie-gen mei in isolearre tremorsyndroom, en pasjinten mei oerdreaune dystonie mar gjin tremor. Wy hawwe lykwols ek bewiis dat [00:13:00] pasjinten binnen deselde tremorkategory oars kinne wêze.

Bygelyks, binne der in pear stúdzjes oer net-invasive cerebellêre stimulearring, dy't útfierd binne yn ET en yn tremor yn kombinaasje mei dystonie, en wat oantoand waard is dat yn beide groepen sawol responders as net-responders wiene, wat in oanwizing is fan in oar patofysiologysk meganisme. Ik sil opmerke dat guon fenomenologyske skaaimerken lykas trillingen yn 'e tremor, ûnregelmjittichheden yn sawol romte- as tiiddomein, foarsizzend wiene foar it ûntbrekken fan respons.

Om't dizze funksjes net betrouber mei it bleate each sammele wurde kinne, tink ik dat it gebrûk fan biomarkers bygelyks, avansearre neurofysiology, miskien it tapassen fan masinele leartechniken, ús helpe kin om fanút in mechanistysk perspektyf te bepalen wêr't de tremor weikomt, wat wichtige terapeutyske ymplikaasjes hawwe kin, en dit jildt al foar DBS- of echografie-targeting.

Dat, ik soe dit syndroom net needsaaklikerwize opsplitsen of yn klumpen opdiele. Ik tink dat wy wenne moatte oan de [00:14:00] klinyske fariabiliteit fan tremorsyndromen en fenotype fan dizze pasjinten.

[00:14:04] Dr. Sara Schaefer: Ja, ik woe dy freegje oftsto in lumper of in splitter wiest. Do klinkst in bytsje as in splitter yn dyn antwurd, mar ik, ik begryp wol dat it in falske tsjinstelling is. Dat ik tink datsto earne tuskenyn sitst.

[00:14:15] Dr. Roberto Erro: Ja, soms moatte jo dizze pasjinten byinoar sette. It hinget ôf fan 'e ûndersyksfraach, tink ik.

[00:14:22] Dr. Sara Schaefer: Wat binne neffens jo de folgjende stappen? Is der fierder wurke of plannen foar jo groep?

[00:14:28] Dr. Roberto Erro: No, lykas ik sei, de TITAN is in ûndersyksplatfoarm ûntworpen om in breed skala oan gegevens te sammeljen dy't sawol klinyske as net-klinyske ynformaasje omfetsje, ynklusyf biologyske samples, bygelyks. It hat as doel in grutte kohort fan pasjinten te meitsjen dy't hjoed de dei op 'e bêste mooglike manier karakterisearre wurde foar takomstich ûndersyk.

 Om mar in pear ideeën te neamen, wy binne benammen ynteressearre yn 'e evolúsje fan ET plus-pasjinten, foaral dyjingen dy't skaaimerken hawwe dy't suggerearje dat der sprake is fan in fergrizingsrelatearre syndroom. Derneist besykje wy te sjen oft it tapassen fan kompjûterfisy-type techniken op [00:15:00] de sammele fideo's nuttich kin wêze foar in djippe fenotyping fan dizze pasjinten, mar der komt noch in soad oan, dus bliuw op 'e hichte. 

[00:15:07] Dr. Sara Schaefer: Tankewol foar it praten

Mei ús hjoed oer jo papier en it dielen fan jo tinzen. En miskien sjogge wy jo by de gearkomste fan 'e Movement Disorder Society.

[00:15:16] Dr. Roberto Erro: absolút. Wy sille jo sjen yn Philly.