Myoklonusdystonie: Motoryske en net-motoryske symptomen en it effekt fan DBS

Wy sille it ûnderwerp, myoklonusdystonie, motoryske en net-motoryske symptomen, en it effekt fan DBS beprate. Kathryn Peall is heechlearaar oan 'e Universiteit fan Cardiff en docht har klinysk wurk oan it University Hospital of Wales. Se waard oplaat yn Cardiff en ûnder Manju Kurian yn Londen. Ik hie de eare om har te ûntfangen foar in fellowship yn Grins yn 2013, [00:01:00] en ik haw har karriêre sûnt mei grutte bewûndering folge. Har primêre fokus leit op dystonie, benammen genetyske foarmen en net-motoryske symptomen. Kathryn, tige tank foar it meidwaan oan my hjoed.

Dr. Kathryn Peall: Och, graach dien. Geweldich om hjir te wêzen.

Prof. Marina de Koning-Tijssen: En lit ús begjinne. Kinne jo ús in koarte ynlieding jaan oer wat myoklonusdystonie is, mei sawol de motoryske as net-motoryske skaaimerken en guon aspekten fan 'e genetyske?

Dr. Kathryn Peall: Ja, dus myoklonusdystonie is, tink ik, noch altyd ien fan 'e seldsume foarmen fan dystonie, mar it is oer it algemien frij bekend en frij goed erkend. It binne de motoryske skaaimerken dy't it dúdlik ûnderskiede fan oare soarten dystonie. En it meast foarkommende motoryske byld is de ferdieling fan it boppelichem.

In tige grutte oandwaning fan it boppelichem dy't de myoklonyske komponinten kombinearret. Fansels dy koarte, tige skokkende bewegingen, benammen mei de romp en de boppeste ledematen, mar [00:02:00] soms ek mei de holle. En dan sit de dystonyske komponint meastal yn 'e nekke en de earm, sa faak as skriuwerskrampen.

As minsken taken útfiere en dat is perfoarst de meast foarkommende motoryske funksje en de meast typyske leeftyd fan begjin is yn 'e iere bernetiid. Dus as jo bern op skoaltiid begjinne, dan sille jo it meast wat tekens begjinne te sjen. D'r binne fansels fariaasjes dêrop en d'r binne guon bern dy't wat earder yn 'e leeftyd presintearje, mar mei in protte ûnderste ledematen dystonie.

Dat se sille muoite hawwe mei it gonggean of it byhâlden fan harren freonen of harren sibben wat aktiviteiten oanbelanget. Faak sille dy bern harren motoryske symptomen ûntwikkelje as se wat âlder wurde en mear fan it typyske patroan ûntwikkelje dat ik krekt beskreaun haw.

En dan, wis fanút myn perspektyf, is der in tredde groep út it motoryske perspektyf dy't miskien wat âlder binne. En tsjin dy 9, 10, 11, krekt yn 'e adolesinsje, hawwe se folle mear fan in [00:03:00] boppelichembyld en miskien mear myoklonus as jo miskien sjogge by guon fan 'e jongere bern.

Mar yn 't algemien is it in oandwaning fan it boppelichem dy't sawol myoklonus as dystonie kombinearret. En ien fan 'e redenen dat ik der in soad belangstelling foar haw ûntwikkele, is dy fan 'e net-motoryske symptomen, en benammen de psychiatryske symptomen, en de psychiatryske symptomen binne fierwei de bêst ûndersochte fan 'e net-motoryske symptomen yn myoklonusdystonie.

En dat kaam oarspronklik, tink ik, om't klinisy op it momint dat it foar it earst erkend waard as in oandwaning, anekdoatysk rapportearren dat se fûnen dat d'r frij hege tariven fan psychiatryske symptomen wiene. En dat hat derta laat dat wy, jo team ek, ek binne. Oare teams oer de hiele wrâld hawwe dizze yn mear detail besjoen en wis as jo pasjinten mei myoklonusdystonie fergelykje mei net-troffen famyljeleden, net-troffen minsken binnen de algemiene befolking of minsken mei oare bewegingssteurnissen. Se hawwe perfoarst in hegere taryf fan psychiatryske symptomen, en ik tink [00:04:00] dat frij konsekwint yn it ûndersyk is dat dizze psychiatryske symptomen folle mear nei it eangstspektrum fan symptomen tendearje.

Ferskillende groepen hawwe wat ferskillende dingen rapportearre, mar oer it algemien algemiene eangststoornis, foby's, benammen sosjale foby's en sosjale eangst. En dan wis yn it obsessive-kompulsive steurnisspektrum. En sels binnen dat obsessive-kompulsive steurnis binne der twa komponinten.

De obsesjes, dat binne de piekerende gedachten, en dan de twangmjittichheden, dat binne meastal it dwaan fan dingen of it útaktearjen. En dizze pasjinten tendearje wis mear nei de obsesjes as nei de twangmjittichheden. It is nea swart-wyt, mar meastal yn dat, yn dat spektrum. Ik tink, as wy oergean nei de genetika, dat it meast erkende gen it epsilon-sarcoglycan-gen is, dus it SGCE-gen. En ik seach koartlyn werom nei de literatuer. Dat waard hast 25 jier lyn identifisearre, yn 2001, dus frij lang lyn. En dat is fierwei it mearderheidsgen foar myoklonusdystonie.

Der is in soad [00:05:00] wurk dien oan gen-negative, dus SGCE-negative gefallen dy't in typysk myoklonus-dystonie-fenotype hawwe en minsken dy't lytsere oantallen pasjinten identifisearje mei mutaasjes yn oare genen. Dus de KCTD17 mei Niccolo Mencacci, dat is in oar gen dat identifisearre is. Ik tink, ik soe yn dy setting beweare, dat it in wat oar fenotype is as de SGCE. En dan, fansels ek jo team, jo ​​hawwe de RELN-farianten yn it RELN-gen identifisearre. Dus ik tink dat d'r in oantal genen binne, mar wis is de epsilon-sarcoglycan it meast foarkommende.

It is in nijsgjirrich gen yn termen fan erflikens, benammen fanwegen de ynprinting. Dat it is in gen dat memmekant ynprinte is en himsels ynprint, foar dyjingen dy't net bekend binne, is effektyf in útskeakeling of in stilmeitsjen fan it gen. It is in metylaasjeproses, mar it einresultaat is dat der in útskeakeling fan it gen is.

Dus as de mutaasje fan 'e mem erfd wurdt. Dan sil it útskeakele wurde, en dêrom sil it neiteam, it bern [00:06:00], it klinyske fenotype net hawwe. Mar as de mutaasjes fan 'e heit erfd binne, dan is der gjin metylaasje, der is gjin útskeakeling, en dan sil it yndividu it klinyske fenotype hawwe.

En dat makket it yn 'e klinyk gewoan wat dreger as jo de famyljeskiednis nimme, om't jo de mooglikheid hawwe dat ferskate generaasjes gjin motoryske symptomen hawwe dy't de minsken identifisearje soene as in klinyske oandwaning. En eins kin it sa fier weromgean dat der gjin direkte famyljeskiednis is en dus miskien net nei in genetyske oandwaning leanje.

En ik tink dat dat fansels yn it foarste plak ta in fertraging late hat yn 'e genidentifikaasje, mar makket genetyske testen yn dizze groep ek wat yngewikkelder en betsjut wierskynlik dat it as groep ûnderteste wurdt. Ik tink wierskynlik oer it algemien fanwegen dizze ôfwêzigens fan famyljeskiednis soms. 

Prof. Marina de Koning-Tijssen: Dat is in hiel dúdlike útlis oer de oandwaning. As ik weromgean nei dizze net-motoryske symptomen, want der is altyd dit ferhaal fan 'e hin en it aai, toch? Is it [00:07:00] ûnderdiel fan it fenotype, of is it it resultaat fan it libjen mei de oandwaning dat elkenien sjen kin en dat jo benaud makket?

Kinst dêr wat oer sizze, Kathryn?

Dr. Kathryn Peall: Ja, dus ik tink, fansels binne d'r in protte ferskillende opfettings oer en ik tink dat it wierskynlik net sa dúdlik is, dat it allegear diel útmakket fan it fenotype of dat it allegear sekundêr is oan it hawwen fan in bewegingssteurnis. Ik tink dat guon fan 'e faktoaren dy't, of, guon fan' e ynformaasje dy't suggerearje dat it mear diel útmakket fan it fenotype, is dat safolle as jo kinne fertrouwe op it rapportearjen fan histoaryske oantinkens fan 'e folchoarder fan barrens, mar d'r binne wis pasjinten dy't yn steat binne om guon psychiatryske symptomen te ûnthâlden foar it begjin fan' e motorsteurnis.

Jo hawwe ek de psychiatryske symptomen dy't ik beskreaun haw. Wylst eangst dúdlik in gefolch kin wêze fan in protte steurnissen en benammen motoryske steurnissen, wurde omstannichheden lykas obsessive-kompulsive steuring oer it algemien net beskôge as in psychiatrysk symptoom dat minsken as gefolch ûntwikkelje.

Fan it hawwen fan in bewegingssteuring [00:08:00] of in medyske tastân. En dus benammen dêr leanet dat folle mear nei it wêzen fan ûnderdiel fan it fenotype ynstee fan in sekundêr effekt te wêzen. Ik tink dat as jo sjogge nei eangstnivo's, benammen in foarútgong dêrfan oer tiid, dus longitudinaal oer tiid, hawwe jo en ik wat wurk dien oan dizze pasjinten en hoewol har motoryske symptomen faak stabyl bliuwe, en ik hie dit earder sizze moatten, is dat wis wier, de motoryske funksjes dy't minsken hawwe tsjin 'e tiid dat se har lette tienerjierren, iere tweintiger jierren berikke, dat is wierskynlik wat se de rest fan har libben sille hawwe.

Jo sjogge wol in tanimming fan 'e psychiatryske symptomen oer tiid. It is gjin enoarme delgong, mar der is wis in tanimming en dus moatte jo oannimme dat in part dêrfan in sekundêr effekt is, om tanimmende eangst, benammen op krityske mominten yn it libben.

Dus lette tieners dy't fan hûs geane. Yn in folwoeksen wurkomjouwing. De eangstnivo's fan minsken lykje wol omheech te gean mei de tiid. Dat ik tink dat it in miks is fan 'e twa. Mar ik tink dat der perfoarst in [00:09:00] kearnkomponint is dy't diel útmakket fan 'e myoklonusdystonie.

Prof. Marina de Koning-Tijssen: Ja. En lykas jo witte, is it mei medisinen meastentiids lestich om dizze pasjinten te behanneljen, toch? Dus as se in swier fenotype hawwe, kinne wy ​​úteinlik djippe harsensstimulaasje krije. Kinne jo wat sizze oer de effekten dêrfan en miskien sawol op motoryske as net-motoryske symptomen?

Dr. Kathryn Peall: Ja. Dat ik tink dat dit, lykas jo seine, normaal as jo in pasjint behannelje, tinke jo altyd oan, miskien earst fysioterapy, dan orale medyske terapy, en dan komme jo by de sjirurgyske behanneling as jo oare opsjes útput hawwe. Mar ik tink dat myoklonusdystonie wis unyk is, om't ik tink dat as jo ienris wis binne fan 'e diagnoaze, jo echt frij betiid moatte begjinne te tinken oer djippe harsensstimulaasje, om't it sa'n effektive behanneling is, en dat is no rapportearre oer meardere kohorten. En net allinich dat, mar d'r is oanhâldende winst en oanhâldend foardiel foar dizze pasjinten oer de tiid. DBS sels, de targeting fan 'e DBS.

Dat hat farieare tusken ferskate sintra. Dat de globus [00:10:00] pallidus internus de GPI is wis in populêr doelwyt foar myoklonusdystonie. Guon minsken brûke de ventrale tuskenkearn fan 'e thalamus, fan 'e vim, binnen de thalamus as alternatyf. En in part fan 'e redenearring dêrachter is dat guon groepen se fûn hawwe.

Benammen mei it GPI-doel dat de DBS sels late ta in tanimming fan psychiatryske symptomen. Lykas elkenien dy't DBS-wurk docht, sil elkenien dat witte yn 'e ûndersiken. Jo sjogge in protte fan tefoaren nei psychiatryske symptomen. En dan hat dizze kohort fan pasjinten fansels dochs hege nivo's fan psychiatryske symptomen.

En dan liket it by guon pasjinten wol dat de DBS dy psychiatryske symptomen fergrutte hat. Dat is in lyts oantal. Guon minsken binne oerstapt nei de vim as doelwyt. As gefolch dêrfan tink ik dat as jo nei de gegevens fan 'e DBS foar dizze pasjinten sjogge, it oer it algemien de myoklonus is dy't it measte wint fan 'e DBS, jo krije ferbettering. Wis in goede ferbettering foar sawol myoklonus as dystony. Mar as jo nei de sifers op wurdearringskalen fan ferbettering en oanhâldende ferbettering oer tiid sjogge, is de myoklonus [00:11:00] wat better as de dystony. Mar de funksjonele winst foar pasjinten dy't suksesfol wiene is enoarm.

En ik tink dat der ek wat wurk dien is oan it besjen fan wannear't jo yngripe moatte foar in operaasje. Want as jo dat tinke, it binne faak bern dy't diagnostisearre wurde mei myoklonusdystonie, der is fansels wat wifkjen op jonge leeftyd oft jo gau nei in operaasje wolle of oft jo in skoftke wachtsje wolle en sjen hoe't it mei it bern giet.

Der is wat ûndersyk dat suggerearret dat, hoe koarter de tiid fan diagnoaze oant DBS, en hoe jonger de pasjint, hoe better de útkomst op lange termyn foar de pasjint. Ik tink dat wy de netwurken dy't wy beynfloedzje troch DBS net folslein begripe. Ik tink net dat wy dat folslein útlizze kinne.

Mar dat is der wis. En ik tink dat it wis wat is om te beskôgjen. By jongere pasjinten yn 'e klinyk, as jo de diagnoaze stelle, is dy dialooch oer DBS relatyf betiid yn dat paad yn ferliking mei wat jo miskien beskôgje foar oare omstannichheden?

Prof. Marina de Koning-Tijssen: Tankewol. En Kathryn om te einigjen, om't jo ús no [00:12:00] tige goed ferteld hawwe hoe't it klinyske byld is, hoe't wy se behannelje moatte, mar koartlyn hawwe jo in tige spannend artikel skreaun oer basisstúdzjes yn myoklonusdystonie. Kinne jo dêr koart wat oer sizze?

Dr. Kathryn Peall: Ja. Dus ik tink dat, hoewol wy in soad klinysk wurk dien hawwe yn Cardiff, ien fan 'e dingen wêryn ik aardich ynteressearre bin, is it besykjen om de basismeganismen te begripen dy't oanlieding jouwe ta dizze omstannichheden. Want wy hawwe krekt opmurken dat DBS goed is, mar wy begripe net echt hoe't it wurket.

En wat it ûntwikkeljen fan oare terapyen oanbelanget, is dat lestich te dwaan sûnder it te begripen. Dat wy hawwe stamselmodellen brûkt. Dus IPSC-modellen, dit binne samples fan pasjinten dy't wy dan yn sellen kweke. En wylst, lykas by de measte bewegingssteurnissen, der in grutte fokus west hat op 'e basale ganglia.

Wêr't wy tige yn ynteressearre wiene, wie te sjen oft der feroarings yn 'e kortikale weefsels wiene, want wy witte allegear dat dystonie en myoklonus ek foarkomme, ôfhinklik fan 'e lokaasje. Jo witte dat der [00:13:00] elektrofysiologyske feroarings yn 'e korteks waarnommen binne. Wy namen dizze stamsellen en differinsjearren se ta kortikale, eksitatoryske neuronen.

En wy fûnen dat yn 'e myoklonus nei de epsilon-sarkoglycaan gefallen of de epsilon-sarkoglycaan mutaasje positive gefallen, de sellen sels mear prikkelber wiene, sadat se hyperprikkelber wiene yn ferliking mei it wylde type. Gjin mutaasje yn it epsilon-sarkoglycaan gen. En ek dizze sellen hienen in oar fertakkingspatroan.

Dus ûnder de mikroskoop hienen de sellichems sels mear tûken en wiene se komplekser yn har tûkepatroan, wat dan op himsels kin liede ta hypereksitabiliteit. En dat late ús doe nei de synaps om mear te sjen. Hokker feroarings seagen wy by de synaps?

En hjir fûnen wy feroarings yn adhesjemolekulen. Dat binne dus de molekulen dy't de sellen echt byinoar bringe as se synaptyske ferbiningen foarmje. En it wichtichste ferskil dat wy fûnen wie yn eat dat neuroligin 4 hjit. Dêr binne legere nivo's en syn [00:14:00] partner is neurexin dêr't hegere nivo's binne.

En jo kinne sizze, oké en wat, it is net sa nijsgjirrich. Mar neuroligin 4 is ek in gen dat belutsen is by psychiatryske steurnissen, benammen by psychiatryske steurnissen dy't yn 'e bernetiid begjinne. Mar nochris, syn rol en hoe't it ynteraksje hat mei epsilon-sarcoglycan, wy wurkje noch altyd om dat te ûntdekken.

Mar fanút ús perspektyf is it aardich nijsgjirrich en liedt dan potinsjeel ta oare doelen foar terapyûntwikkeling. Dat is dus in wurkpaad dat wy oan 'e gong hawwe. Mar foar elkenien dy't wurket yn stamsellen en basiswittenskip, is it in stadich leafdeswurk.

Prof. Marina de Koning-Tijssen: Tankewol. Ik fyn it geweldich dat jo al dit klinyske wurk dogge en ek dit basiswurk en se gewoan byinoar brêge. Ik tink dat dat in soad goede ynsjochkennis jout foar myoklonusdystonie. Dus Kathryn, nochris tige tank foar it meidwaan oan myn stúdzje hjoed. Ik sjoch út nei de fierdere ûntwikkelingen op dizze mêden.

Dr. Kathryn Peall: Tankewol foar it ûntfangen fan my. [00:15:00]