Intraventrikulêre ynfúzje fan anaerobe dopamine

Professor Devos en syn team hawwe koartlyn in artikel publisearre mei de titel. Intracerebroventrikulêre anaerobe [00:01:00] dopamine yn 'e sykte fan Parkinson mei L-DOPA-relatearre komplikaasjes, in randomisearre kontroleare proef fan faze ien en twa publisearre yn it Nature Medicine Journal. Professor Devos, tige tank foar jo komst hjoed nei ús podcast.

Prof. David Devos: Hallo. Tankewol foar jo útnoeging.

Dr. Hugo Morales Briceno: It is in wille. Litte wy no begjinne te praten oer de eftergrûn en hoe't jo dizze klinyske proef ûntwurpen hawwe, mar ek foar lêzers en harkers om te witten oer dizze nije ferbining, de A-dopamine.

Prof. David Devos: Ja. Lykas wy allegear witte, wurdt de sykte fan Parkinson definiearre troch in dopaminetekoart yn in nigrostriatale paad. En wy witte dat dopamine al 60 jier nea brûkt is. Om't it earst de spiisfertarringsbarriêre of de bloed-harsensbarriêre net oerstekke kin. En ek om't it rap oksidearre wurdt.[00:02:00]

Dat foarkomt it gebrûk fan dopamine foar ferskate jierren. En wy witte ek dat de orale rêchbonkebehannelingen dy't op it stuit brûkt wurde, of de levodopa of dopamineagonist, liede ta komplikaasjes. Wy witte dat 50% fan 'e minsken ûnder dopaminergyske agonist ferslaving hawwe oan ympulskontrôleproblemen, en 50% fan 'e minsken ûnder levodopa ûntwikkelen komplikaasjes mei fluktuaasjedyskinesia.

Binnen fiif jier en 80% nei 10 jier. Dat wy hawwe in nije terapeutyske strategy ûntwikkele mei InBrain Pharma, de startup dy't ik meifinansierd haw, om dizze twa útdagings earst yn anaerobe dopamine te oerwinnen, wat it mooglik makket om de dopamine te stabilisearjen om oksidaasje te foarkommen. Dat is dus in nije leveringsmodus mei intracerebroventrikulêre administraasje.

En wy sette in lytse katheter direkt [00:03:00] yn 'e tredde ventrikel neist de twa striatums.

Dr. Hugo Morales Briceno: En mei dizze A-dopamine nim ik oan dat der in goed preklinysk bewiis wie dat de motorfunksje yn dizze modellen ferbetteret.

Prof. David Devos: Ja, dus wy binne begûn mei it mûsmodel, it MPTP-model, en doe it 6-hydroxydopamine-ratmodel en doe it MPTP-apemodel. En yn 'e trije modellen koene wy ​​de goede doasis dopamine fine en by mûzen, ratten en apen 100% fan 'e motoryske beheining werombringe. Benammen de slapte beheining en sûnder dyskinesia te feroarsaakjen.

En dus, tanksij dizze preklinyske gegevens, binne wy ​​in faze ien, faze twa klinyske proef begûn yn Lille, yn it noarden fan Frankryk. En by 12 minsken wie it primêre kritearium, oant in mjitte foar sân dagen, de [00:04:00] fluktuaasjedyskinesie, de útperioade. En wy hawwe earst observearre dat de intraserebroventrikulêre administraasje echt feilich wie.

It is in neurochirurgyske proseduere basearre op 'e DBS, mar minder yngripend, minder gefaarlik, makliker, en dy't fjouwer oeren duorret. En it feiligensprofyl fan A-dopamine wie geweldig. Wy hawwe gjin echte slimme neidielige effekten hân. Allinnich in lichte mislikens of slieperigens. En doe observearren wy nei dizze faze ien dat wy in dosis nedich hawwe fan 100, 150 oant 2 milligram per 50 oeren.

Wy koenen de bêste doasis oerdeis en de bêste doasis nachts fine neffens de behoeften fan 'e pasjint. En doe gongen se nei faze twa. Dat wie dus in crossover, randomisearre proef mei ien moanne mei. Orale behanneling of ien moanne mei A-dopamine mei de [00:05:00] oerbleaune orale behanneling.

En wy observearje foardiel mei in ekstra 4.4 oeren perfekte kontrôle sûnder dyskinesia of út. En it wie ek seis oeren, mear as seis oeren goede autonomy, wat betsjuttet dat de pasjint of perfekt of licht út of lichte dyskinesia wie. En yn ferliking mei of optimalisearjen fan orale behanneling, en dit is noch nea sjoen mei oare apparaatterapyen.

Fansels is dit in faze ien, faze twa proef, dus dit moat befestige wurde. Mar wichtich mei dizze sintrale personaliseare, ienfâldige ymplemintaasje fan dopamine. Wy hawwe eins in tredde terapeutyske oanpak útfûn, dat is de farmakologyske neuromodulaasje, en dit is yndie in wurdfoaroansteand, dat de mooglikheid, de hege effektiviteit en de rasterfeiligens fan direkte modulaasje fan 'e neurotransmitter is.

Dat wy bewize dat wy no yn steat binne om neurotransmitters yn 'e harsens direkt te modifisearjen en te modulearjen [00:06:00] lykas foarbylde mei dopamine foar de sykte fan Parkinson.

Dr. Hugo Morales Briceno: Ja. Mei ik freegje, basearre op ûnderfining mei oare proeven, ynklusyf foar djippe harsensstimulaasje, is de terapy sels effektyf, mar soms komme jo problemen tsjin mei de hardware of de apparatuer sels ynstee fan de terapy. Dus hawwe jo wat lestichs fûn oangeande de pomp of bygelyks de ferbining tusken de pomp en de ventrikels?

Prof. David Devos: Ja, yndied. Earst fan alles, yn ferliking mei DBS, hawwe wy gjin risiko op probleemoplossing. Mei DBS moatte jo minder as ien millimeter berikke om der wis fan te wêzen dat jo yn it posteriore lettere diel fan 'e subthalamyske kearn binne. Dit is hjir net it gefal. It is in maklike proseduere, sadat jo dit risiko fan probleemoplossing net hawwe en dus kinne jo der wis fan wêze dat jo 100% foardiel hawwe.

Net allinnich oangeande de hardware en de pomp en de katheter hienen wy gjin probleem mei de katheter. It is in hiel lytse wûne en it giet [00:07:00] mar trije sintimeter oer de korteks, dus it is net hiel ynvasyf en dan is it allinnich yn it ventrikelsysteem. By de 12 minsken hawwe wy gjin probleem mei de katheter, gjin probleem mei ynfeksje.

En de pomp dêr't de biokompatibiliteit tusken de abdominale pomp kontrolearre is en it wie goed. En de healweardetiid fan 'e pomp is sawat fiif oant acht jier. Dus lykas by DBS moatte jo de pomp ferfange. Yndied, jo hawwe gelyk. It is mooglik om in pompdysfunksje te hawwen en dan, lykas by de fredestichter, moatte jo it restaurearje.

En it is in sjirurgyske proseduere fan ien oere.

Dr. Hugo Morales Briceno: Ik haw in mear praktyske fraach. Dit is wat jo miskien ek ûnderfûn hawwe mei ynfúzjeterapyen mei intestinale gel of sels subkutaan Levodopa. Der is altyd in titraasjefaze wêr't jo besykje de juste dosaasje te finen. Wat wie jo ûnderfining mei dizze A-dopamine-levering?

Hoe fûnen jo dat finster wêr't de pasjinten mear kontroleare waarden?

Prof. David Devos: Ja, dit [00:08:00] is in tige goede fraach. It is lykas George Cotzias, jo ûnthâlde de man yn New York City dy't foar it earst de dosis ûntwikkelder ferhege en mei in randomisearre kontrôleproef bewiisde dat dat effektyf wie. Wy hawwe hjir itselde aspekt. Wy moatte tiid nimme om de dosis dopamine te titrearjen en in hege dosis te berikken om in tige hege kontrôle te hawwen.

Dat is dus deselde geast hjir. Wy titrearje twa of trije moannen en ferheegje stadichoan de dopamine 10 milligram twa kear yn 'e wike en dogge dat. It wurdt tige goed tolerearre. Jo hawwe soms in bytsje mislikens foar ien dei en dat is it, en in bytsje slieperigens. Mar as jo te rap titrearje, dan hawwe jo mear braken of slieperigens of dit soarte fan neidielige effekten.

Dus as jo ek begjinne mei levodopa by de pasjint mei PD yn it begjin fan 'e diagnoaze, moatte jo de doasis stadich ferheegje. Dat is hjir deselde geast. En doe makke it it mooglik om de minimale effisjinte doasis te finen en is itselde, jo witte, [00:09:00] as elke psychyske drug.

Dr. Hugo Morales Briceno: Mei ik jo in fraach stelle? No't jo dizze pasjinten yn 'e klinyske proef sjoen hawwe en jo de kâns hiene om se te folgjen, wit ik noch dat ik lies dat it hast fjouwer jier lyn is dat jo dizze pasjinten nei de ynfúzje folgje?

Prof. David Devos: Ja, jo hawwe gelyk om dit te ûnderstreekjen. Eins kinne jo sizze dat it allinich in faze ien, faze twa-proef is mei 12 minsken. Dus foarsichtige ynterpretaasje, en it is wier, mar wy hawwe in lange termyn follow-up, mear as fjouwer jier mei in protte refill. Ik moat sizze dat de pasjint in refill krijt, dus it is in transkutane refill thús troch in ferpleechkundige.

It duorret, jo witte, 10 minuten en elke wike of twa wiken. En dus hawwe wy mear as 1000 refills sûnder ynfeksje, sûnder probleem. En it is tige noflik foar de pasjint. En dus mei in lange termyn follow-up. Wy observearje ek dat wy gjin tachyfylaxis hawwe. Gjin behanneling mislearre of gjin needsaak om de doasis konstant te ferheegjen [00:10:00] om't it effekt it lêst is, sadat wy in grutte kontrôle oer de pasjint hawwe.

Fansels kinne jo pasjinten sjen dy't folslein stabyl en tige autonoom bliuwe, en de oare hawwe oare net-dopaminergyske komplikaasjes, dy't net troch dopamine kontrolearre wurde. Mar opmerklik is ek dat wy observearre hawwe dat levodopa en dopamine oars wurkje. Eins, as wy de pasjint ûnder A-dopamine sette, ferminderje wy yn 'e faze ien, faze twa-proef, de orale doasis mei 60%, wat wat is.

Mar op lange termyn krigen guon pasjinten monotherapy fan α-dopamine, dus sûnder orale behanneling. En wy observearje dat wy noait dyskinesia feroarsaakje, sels as jo in heul hege doasis α-dopamine brûke, feroarsaakje jo noait in dyskinesia en binne jo kalm, gjin ferslaving. Dat wy observearje dat eins L-dopa net gelyk is oan dopamine.

Eins dogge se oars as jo [00:11:00] in doasis levodopa jouwe, transkutaan of oraal, jo feroarsaakje dyskinesia by dizze pasjint, wat net it gefal is mei A-dopamine. Dat se hawwe in oar meganisme fan fraksje. En eins wie it ek tige nijsgjirrich om te observearjen dat by minsken dy't dyskinesia hiene sûnder de orale behanneling te ferminderjen, gewoan in lytse doasis A-dopamine te jaan, wy dyskinesia fermindere.

Dat is dus in dûbele aksje fan A-dopamine. Dyskinesia sels wurdt fermindere en bradykinesia wurdt ek fermindere.

Dr. Hugo Morales Briceno: Dat is in tige fassinearjende fynst. Wa wit, mar it kin in soarte fan downstream farmakodynamysk effekt wêze of de sintrale farmakokinetika. Mar dit is wat dat ûndersocht waard yn fierdere stúdzjes.

Prof. David Devos: Eins iepenet it in nij ûndersyksfjild om te begripen. Mar eins leauwe wy dat in grutte doasis levodopa net metabolisearre wurdt yn dopamine. Levodopa wurket direkt op guon reseptors, en d'r komme nije artikels út dy't sjen litte dat levodopa direkt kin wurkje op [00:12:00] guon lykas GPR14 3-reseptor of oare reseptors.

En eins wurdt mar in lytse doasis levodopa omset yn dopamine. Dat ferklearret it ferskillende farmakologyske profyl fan dizze twa molekulen.

Dr. Hugo Morales Briceno: Professor Devos, ik haw noch in lêste fraach. Dit hat ek praktyske gefolgen. Jo seine dat jo in ynfúzjesnelheid hiene foar oerdeis en dan foar de nacht. Wat wie de ferhâlding, wat is it ferskil fan dy stimulearring by jo pasjinten?

Prof. David Devos: Wy hawwe fan it begjin ôf in tige pragmatyske oanpak, want as wy dizze behanneling útfûn hawwe, wie it allinich foar de pasjint, om't wy seine dat it better wêze soe foar de pasjint om alle apparaten yn it lichem te hawwen, en om de minne medisinen te nimmen, te leverjen is wêr't it brein nedich is.

Dat is dus in tige pragmatyske oanpak. En dan foar de doasis wiene wy ​​ek tige pragmatysk. En hoewol wy de doasis oerdeis en nachts ferheegje oant, lit ús sizze, it goed mei my giet. Dat guon pasjinten hawwe nachts gjin hege doasis [00:13:00] dopamine nedich. Se sliepe goed. Se hawwe gjin útfalperioade, dus wy bliuwe nachts op fiif milligram, 10 milligram.

Mar guon oare minsken hawwe in soad nachtmerjes en in tige hege needsaak oan dopamine. En dan foar dy pasjinten sette wy sa'n 40, 50 milligram yn. En dus stopje wy mei it ferheegjen fan 'e doasis as se ûnder kontrôle wiene. Mar it is no wichtich om dizze earste klinyske resultaten te falidearjen.

En dêrom sette wy in ynternasjonale faze trije-stúdzje op. Dy moat yn 2026 begjinne mei 170 pasjinten mei InBrain Pharma. En it sil in proef wêze, hopelik ynternasjonaal, dus de FS, Europa en Aazje.

Dr. Hugo Morales Briceno: Dat bringt ús oan 'e ein fan 'e ôflevering fan hjoed, en ik wol professor Devos betankje foar it dielen fan syn ynsjoch oer dizze nije strategy foar dopamine-levering. Bliuw op 'e hichte foar ús folgjende ôflevering wêr't wy de lêste foarútgong yn bewegingssteurnissen fierder sille ferkenne. Oant dy tiid, bliuw [00:14:00] nijsgjirrich en bliuw leare.

Prof. David Devos: Tankewol.