Tremor-searje: Hoe trilje wy? De patofysiology fan tremor

[00:00:38] Dr. Alfonso Fasano: En dus foardat wy begjinne, kinne jo ús wat oer josels fertelle, wêr't jo wurkje en wat jo ynteresses binne, sadat de harkers in idee krije kinne en it wille hawwe om fan jo te hearren.

[00:00:50] Dr. Rick Helmich: Ja, ik wurkje yn Nijmegen yn Nederlân by it Radboud Universitêr Medysk Sintrum dêr't ik wurkje as neurolooch spesjalisearre yn bewegingssteurnissen. En sawat [00:01:00] de helte fan myn tiid wurkje ik by it Donners Ynstitút ek yn Nijmegen, dêr't ik benammen ôfbyldingswurk doch by bewegingssteurnissen en mei in spesjale belangstelling foar tremor.

[00:01:10] Dr. Alfonso Fasano: Hiel goed. En doe't ik neitocht oer it gearstallen fan dizze searje ynterviews, tocht ik fuortendaliks oan jo en jo ynteressearre yn neuroimaging as in finster nei it begripen fan hoe't wy trilje. Dus ik sil begjinne mei in heul ienfâldige fraach: Hoe is de MRI fan typyske Parkinson-pasjinten mei tremor of in essensjele tremor of ien mei dystonyske tremor? Dus hoe is de typyske strukturele MRI, dus it heul basale neuroimaging earste nivo fan ûndersyk dat wy dogge by dizze pasjinten?

Is it nuttich om tremor te begripen?

[00:01:43] Dr. Rick Helmich: Gewoanwei net sa folle. Dus by de sykte fan Parkinson dogge wy meastentiids in MRI om strukturele oarsaken út te sluten, mar pasjinten mei en sûnder tremor hawwe yn prinsipe deselde MRI. As jo ​​it foar klinyske doelen dwaan soene. En itselde [00:02:00] jildt foar essensjele tremor, dystonyske tremor.

Gewoanlik is de MRI normaal en by de measte pasjinten mei in bilaterale tremor sûnder oare neurologyske tekens is it net echt nedich om in MRI te meitsjen. Der binne bepaalde gefallen wêr't in MRI nuttich is. Bygelyks, as jo in cerebellêre tremor fermoedzje, dan kin der atrofy fan it cerebellum wêze dy't yn in nuttige rjochting wiist of as jo in Holmes-tremor fermoedzje, dan is it wichtich om te sykjen nei in laesje.

Soms mei tawijde sekwinsjes, bygelyks izergefoelige sekwinsjes om te sykjen nei mikroglia. Dus yn dy gefallen is it nuttich. Ja.

[00:02:42] Dr. Alfonso Fasano: En as wy bygelyks by mear ferfine manieren fan analyse komme, mear foarme fan in beam, bin ik bewust fan stúdzjes dy't dien binne nei essensjele tremor dy't nei it Cerebellum sjogge. Wat tinksto derfan?

[00:02:52] Dr. Rick Helmich: Ja, dus foar essensjele tremor is it bewiis echt mingd oangeande morfometry. Dat d'r binne stúdzjes [00:03:00] dy't cerebellêre atrofy sjen litte by essensjele tremor, en dat hat te krijen mei de hypoteze dat essensjele tremor feroarsake wurdt troch oscillaasjes dy't generearre wurde yn it cerebellum. Mar d'r binne ek stúdzjes dy't sjen litte dat dy regio's dy't belutsen binne by tremor, lykas de thalamus of de dentate kearn, eins grutter binne by minsken mei essensjele tremor.

Dat bewiis is echt mingd. En ik tink dat ien probleem yn it fjild is dat de typyske datasets fan tremorpasjinten dy't brûkt wurde foar MRI relatyf lyts binne.

[00:03:39] Dr. Alfonso Fasano: Ja, ik bin it iens. Okee, mar lit ús no gean nei, ik soe sizze, ien fan jo favorite ûnderwerpen, funksjonele MRI. Dus kinne jo ús wat fertelle oer wat funksjonele MRI is, hoe't it dien wurdt en wêrom't it kin helpe by it begripen fan tremor?

[00:03:55] Dr. Rick Helmich: Ja, funksjonele MRI mjit de bloedsoerstof [00:04:00] weropname, dus it BOLD-sinjaal, dat gefoelich is foar bloedstream nei in bepaald harsensgebiet. En dizze ôfbyldings wurde tige rap sammele. Dus elke, bygelyks, twa sekonden wurdt in ôfbylding fan it heule harsens sammele. En it is anatomysk frij presys yn 'e sin dat wy normaal in voxelresolúsje hawwe fan sawat twa of trije millimeter isotropysk.

En fansels, it earste probleem dêr't jo oan tinke as jo nei fMRI sjogge by tremor is dat alle tremors folle rapper binne as twa sekonden. In typyske tremor hat in frekwinsje fan fjouwer oant fiif of seis hertz. En jo kinne dy frekwinsje net fêstlizze mei fMRI, om't it te stadich is. En, ik tink dat wêr't fMRI nijsgjirrich wurdt, is as jo sjogge nei harsenssignalen dy't fluktuearje mei tremorkrêft yn 'e rin fan' e tiid.

[00:05:00] En dêr kin fMRI brûkt wurde om tremor te ûndersykjen, om't dizze fluktuaasjes yn tremor-earnst of tremorkrêft folle stadiger binne. Dat se komme foar oer in tiidsferrin fan meardere sekonden, soms minuten. En dan wurdt it nijsgjirrich, om't jo dan kinne sjen hokker harsengebieten in fet tiidsferrin hawwe dat deselde foarm of dynamyk hat as tremorkrêft oer tiid.

[00:05:29] Dr. Alfonso Fasano: Dit is tige nijsgjirrich en ik wit dat jo ferskate stúdzjes dien hawwe mei funksjonele MRI by tremor. En ik sil begjinne mei miskien ien fan jo favorite ûnderwerpen, as net jo favorite ûnderwerp tremor by de sykte fan Parkinson. Kinne jo ús troch de teory liede dy't jo mei de dimmer-skeakelteory nei foaren brocht hawwe?

[00:05:47] Dr. Rick Helmich: Ja, dy ûndersyksline begûn mei de paradoks dat Parkinson-pasjinten mei tremor in tremor hawwe dy't hiel oars is as de [00:06:00] oare symptomen dy't se hawwe, lykas bradykinesia en rigiditeit. De tremor reagearret net sa goed op dopaminergyske behanneling, de earnst fan 'e tremor korrelearret net mei de mjitte fan dopamine-útputting yn it striatum, bygelyks metten mei dot-scan of PET, en dochs wurdt de tremor hiel maklik of hiel effektyf behannele mei djippe harsensstimulaasje op twa ferskillende sirkwy's, nammentlik yn 'e basale ganglia, bygelyks GPI of STN DBS, mar ek yn in hiel oar sirkwy cerebellair sirkwy, nammentlik yn 'e ventrale tuskenkearn fan 'e thalamus, dy't ynput krijt fan it cerebellum, net fan 'e basale ganglia.

Dat liket der doe op dat der twa ferskillende circuits belutsen binne by de tremor fan Parkinson, it cerebellêre circuit en de basale ganglia. En dêrom binne wy ​​begûn mei it ûndersykjen fan dat ûnderwerp. En de hypoteze [00:07:00] wie dat dizze twa circuits ferskillende bydragen hawwe oan tremor. En wat wy mei fMRI oantoand hawwe, is dat as de tremor tanommen is, dus as it feroare fan heul bytsje tremor nei in protte tremor, der in tydlike aktiviteit wie fan 'e basale ganglia, de GPI.

En doe't de tremor oan 'e gong wie, mei in soarte fan hege amplitude, wiene dy episoaden korrelearre mei aktiviteit yn it serebellotalamyske korteksirkwy, dus it cerebellum, de VIM, en de motorkorteks, en dat late ús ta it foarstellen dat de basale ganglia in skeakel foarmje dy't tremor-episoaden triggeret, mar dan nimt it serebellotelamyske korteksirkwy it oer en fersterket dat sinjaal, wat liedt ta in sichtbere tremor.

[00:07:51] Dr. Alfonso Fasano: Wow, dit is fassinearjend. En ik wit noch doe't ik jo artikel lies, ik tink dat it publisearre waard yn Brain. En ien ding dat mear in nijsgjirrigens is dy't [00:08:00] my yn 't sin kaam doe't ik it artikel seach, is in dimmer. Dat is sa yntuïtyf. Elkenien kin it begripe, elkenien mei in lampe thús kin it begripe.

Hast do dit idee betocht of kaam it fan immen oars?

[00:08:12] Dr. Rick Helmich: Nee, wy kamen mei dat idee. Wy woenen wat yntuïtyfs hawwe dat de komplekse befiningen derachter gearfettet.

[00:08:20] Dr. Alfonso Fasano: Hiel goed. Dus, en no't ik fan Parkinson nei oare tremors gean, haw ik in funksjonele MRI brûkt om oare soarten tremor te begripen.

[00:08:29] Dr. Rick Helmich: Ja, wy hawwe it ek brûkt foar dystonyske tremor en dêr wurdt it wat dreger, om't in protte dystonyske tremors typysk slimmer binne tidens aksje as tidens rêst, wat oars is as de tremor fan Parkinson. En dat yntrodusearret in metodologyske útdaging, nammentlik dat jo ûnderwerpen yn 'e scanner freegje moatte om aksjes út te fieren om de tremor op te roppen. En dat op himsels is net sa dreech, mar wat dan dreger is, is om [00:09:00] de frijwillige aksje te ûntwarjen fan 'e ûnwillekeurige tremor. En dêrfoar hawwe wy wat metoaden ûntwikkele,

mei help fan meardere regresje-analyze om dizze twa prosessen echt te skieden, mar dat is no wat komplekser by dystonyske tremor en dat is ek in frij nijsgjirrige tremor, om't it ek meardere sirkwy's omfettet lykas basale ganglia en cerebellêre sirkwy's. En wat wy fûnen by dystonyske tremor is in massive aktiviteit fan it cerebellum. Safolle mear as by tremor fan 'e sykte fan Parkinson.

Njonken ek abnormale tremor-relatearre aktiviteit yn 'e globus pollidus en de motorkorteks. Dus deselde fertochten, deselde regio's as by parkinson-tremor, mar folle mear belutsenens fan it cerebellum. 

[00:09:46] Dr. Alfonso Fasano: Hiel nijsgjirrich. Mar dit komt ek oerien mei in protte teoryen oer de krúsjale rol fan it cerebellum yn 'e patofysiology fan dystonie. Mar dit is miskien in ûnderwerp foar in oare podcast. En dus is dit in tremor fan Parkinson. Wy hawwe it hân oer dizze sonyske [00:10:00] tremor. Ik haw wurk dien oan oare soarten tremor, lykas Holme's tremor of essensjele tremor of funksjonele tremor?

[00:10:07] Dr. Rick Helmich: No, oer Holme's tremor, wy hienen in artikel dat yn ien gefal fan Holme's tremor troch in mikrobloeding yn it mesencephalon oantoande dat der op yndividueel nivo tremor-relatearre aktiviteit wie yn it cerebellum en de motorkorteks fan dy pasjint. Dat makke my ek nijsgjirrich yn 'e sin dat as wy it by in yndividuele pasjint kinne sjen, wy dan yn 'e takomst ek fMRI kinne brûke foar yndividuele gefallen, bygelyks om in grip te krijen op yndividuele patofysiology dy't brûkt wurde kin foar behanneling.

Dat is dus ien ding dêr't wy no oan wurkje. Essinsjele tremor, dêr haw ik neat oer publisearre. Der binne oare minsken yn Nederlân, bygelyks Arthur Buijink yn Amsterdam dy't ferlykber wurk dien hat as wy mei essensjele tremor, en dy't ek [00:11:00] de grutte rol fan it cerebellum en de motorkorteks yn ET sjen litte.

[00:11:04] Dr. Alfonso Fasano: Dus, yn 't algemien sprutsen, lykas jo earder oanjûn hawwe, binne d'r altyd de gewoane fertochten, cerebellum, basale ganglia, motorkorteks, hat fansels de definitive útfier dy't oan 'e basis lizze fan' e tremorpatofysiology. Mar yn in mear algemien ramt, as immen jo freget.

Hoe trilje wy? Wêrom trilje wy? Wat is de basis fan tremor? Kinne wy ​​in mienskiplike patofysiology hawwe dy't jildt foar alles, ynklusyf fysiologyske tremor?

[00:11:34] Dr. Rick Helmich: Ja. Dat ik tink dat by elke tremor it serebellothalamyske kortikale sirkwy belutsen is en d'r binne oscillaasjes, oscillerende ritmyske aktiviteit yn dit sirkwy produseart de tremor. En dat is it gefal foar elke tremor dy't ik ken. De fraach is, hoe wurket dit sirkwy, wêrom begjint dit sirkwy dizze oscillaasjes te produsearjen?

En dêr, ik tink dat d'r [00:12:00] ferskillende meganismen belutsen binne by ferskate tremors. Bygelyks, by essensjele tremor seit ien ynfloedrike hypoteze dat dizze oscillaasjes komme út ien regio yn it serebellothalamyske kortikale sirkwy, dat is it cerebellum fanwegen abnormale klimvezels.

En dizze wurde oerdroegen oan de VIM en oan de motorkorteks. D'r is lykwols ek in oare hypoteze foar essensjele tremor dy't seit dat it net sa folle ien bepaalde harsensregio is dy't dizze oscillaasjes begjint te generearjen, mar it is earder in ynstabiliteit yn it sirkwy. Bygelyks, troch selskade yn purkinje-sellen yn it cerebellum, en dat dizze ynstabiliteit yn it sirkwy in oscillaasje feroarsaket op in fergelykbere manier as bygelyks cerebellêre skea yntinsjetremor of oerdriuwing feroarsaket by ataksie. 

[00:12:58] Dr. Alfonso Fasano: Dat is tige nijsgjirrich. En ik sil [00:13:00] it mei jo iens wêze, hoewol ik sil beweare dat net elke tremor needsaaklikerwize ôfhinklik hoecht te wêzen fan 'e sirkwy's.

Ik neamde bygelyks fysiologyske tremor. En lykas wy witte, is d'r in perifeare komponint oan. En dan fansels as d'r in sintrale komponint is, dan kinne jo beweare dat dit it sirkwy is. Ik freegje my lykwols ôf oft wy by funksjonele tremor nei deselde struktueren moatte sjen. Ik wit net oft jo kennis hawwe yn dat ferbân of ideeën of hypoteze oer hoe't funksjonele tremor eins ûntstiet.

[00:13:27] Dr. Rick Helmich: Ja, dat is in nijsgjirrige fraach. Dat hawwe wy sels net besjoen. Ik soe ferwachtsje dat in ferlykber sirkwy aktivearre wurdt, dat yn prinsipe it cerebellêre thalamyske kortikale sirkwy is, dat by minsken ynrjochte is om ritmyske bewegingen te generearjen, oft se no frijwillich of ûnfrijwillich binne.

En ik soe ferwachtsje dat by funksjonele tremor, der ekstra aktiviteit is yn regio's bûten dit sirkwy dy't dit sirkwy aktivearret en guon stúdzjes wize op bygelyks de prefrontale [00:14:00] korteks. Oare sirkwy's wize op de angulêre gyrus dêr't abnormale aktiviteit sjoen is by pasjinten mei ferskate funksjonele bewegingssteurnissen.

[00:14:09] Dr. Alfonso Fasano: Ja, nee, ik realisearje my dat dit gjin maklike fraach is. Mar ik bin it mei jo iens dat, om't dit wat is dat wy sjoen hawwe by oare funksjonele steurnissen, se meastentiids oanhâlde op deselde regio's dy't sjoen wurde by de net-funksjonele tsjinhinger, mar ik tink dat dat op it stuit in iepen fraach is.

En deroer sprutsen. En dat is myn lêste fraach oan jo. Wêr tinke jo dat it fjild hinne moat by it besykjen te begripen hoe't wy trilje? 

[00:14:34] Dr. Rick Helmich: Ja, dat is in goede fraach. Ik tink dat der meardere rjochtingen binne wêr't it fjild hinne moat. Ien ding is dat wat wy sjogge by oare steurnissen lykas de sykte fan Parkinson en Alzheimer, is dat der grutte databases generearre wurde dy't ús echt tastean om yn detail te sjen nei hûnderten yndividuen.

En dizze databanken ûntbrekke foar [00:15:00] steurnissen lykas essensjele tremor en dystonyske tremor. Dat ik tink dat ien ding dat wy dwaan moatte is gearwurkje en grutte databanken generearje om nei te sjen. In oar ding dat wy as fjild oplosse moatte, binne de ûndúdlike diagnostyske grinzen tusken in protte tremorsteurnissen.

Bygelyks, essensjele tremor plus, dystonyske tremor, tremor assosjeare mei dystonie. En dat is in drege taak, mar ik tink dat wy dat yn gruttere databases dwaan moatte. It oare ding dat echt ynfloed hawwe kin, is it effekt fan wearables. Dat wy sjogge in soad ûndersyk nei wearables en ik tink dat se tige ynformatyf kinne wêze, net allinich oer de ynfloed fan tremor yn it deistich libben, mar ek oer patroanen dy't wy sjogge yn fluktuaasjes yn tremor.

Bygelyks, de relaasje mei stress, de relaasje mei bepaalde bewegingen dy't minsken meitsje, it sirkadiaanske ritme, dit soarte dingen. En ik [00:16:00] tink dat wat echt nijsgjirrich is, de opkomst is fan net-invasive stimulearringsprosedueres dy't djippe harsensregio's kinne rjochtsje. Bygelyks, de transkraniale ultrasone stimulearring, dus de TUS, net de HIFU, mar de TUS dy't djippe doelen kin berikke en dy't dêr tremor-relatearre aktiviteit kin bemuoie.

[00:16:23] Dr. Alfonso Fasano: Geweldich. Tankewol. Jo hawwe echt safolle spannende nije wegen behannele en ik bin it iens mei alles wat jo sein hawwe. Dus nochris tank, Rick, foar it akseptearjen fan dizze útnoeging om ien fan ús gasten te wêzen foar dizze spesjale podcast oer tremor. Ik wol ek de harkers betankje foar it ôfstimmen en it hearren fan Rick oer dit heul spannende ûnderwerp. En wis sille wy yn 'e takomst noch folle mear te behanneljen hawwe.

En ik bin der wis fan dat wy dy ien dei ûntfange sille, Rick, oer in pear jier, wierskynlik om te besprekken wat der ûntdutsen is. Underwilens bin ik der wis fan dat der noch folle mear dingen komme sille. Dus nochris tank.

[00:16:57] Dr. Rick Helmich: Myn wille, Alfonso. En ik hoopje dat wy yn 'e kommende jierren wat nij [00:17:00] guod krije. Tankewol foar it harkjen.

[00:17:02] Dr. Alfonso Fasano: Ik bin der frij wis fan dat jo dat sille. Tankewol.