Tremor-searje: Wat stiet ús te wachtsjen? De takomst fan tremorûndersyk

[00:00:49] Dr. Aesef Shaikh: Tankewol Alfonso en hallo Ming-Kai, it is sa goed om jimme beiden te sjen, myn namme is Aesef Shaikh. Ik bin heechlearaar neurology oan Penni en Stephen Weinberg-heechlearaar yn harsensûnens [00:01:00] oan 'e universiteitssikehûzen yn Cleveland en Case Western Reserve University. Myn laboratoarium is fêstige yn it Cleveland VA Medical Center en ek it National VA Parkinson Consortium Center dêr.

De fokus fan myn laboratoarium is frijwat multidissiplinêr en ús wichtichste belangstelling yn it laboratoarium is no om ferskate bewegingssteurnissen lykas tremor, dystonie en Parkinson te beskriuwen, en se te besjen mei de lens fan in okulêr motorysk of vestibulêr eachpunt. Wy bestudearje dus fisuele romtlike navigaasje by Parkinson, by dystonie en by tremorsteurnissen.

Hoe djippe harsensstimulaasje feroaret, fisuele romtlike navigaasjefeardigens yn dizze komplekse bewegingssteurnissen. Wy binne ek tige ynteressearre yn eachbewegingen, fenomenologyen en eachbewegingsfenotypen yn guon fan dizze steurnissen. Hoe't wy okulêre motiliteit kinne brûke, foaral by Parkinson, bygelyks, as in marker foar de sykte. [00:02:00] 

En wy binne ek tige ynteressearre yn it bestudearjen fan ienheidsfysiology en lokale fjildpotinsjes yn tremor en dystonie yn it bysûnder. En it bestudearjen fan hoe't ferskate sykteprosessen it feroarje, ferskillende syktefenomenologyen binne oars foar de sellulêre skaaimerken en ek it lokale fjildpotinsjeel.

Dat betsjut dat der mear ferskillende projekten yn it laboratoarium barre.

[00:02:23] Dr. Alfonso Fasano: Tankewol Aesef. En lit ús no fan Ming-Kai hearre.

[00:02:28] Dr. Ming-Kai Pan: Hoi. Ik kom fan 'e nasjonale Universiteit fan Taiwan. Ik wurkje as heechlearaar farmakology oan it College of Medicine. En ik bin ek ferbûn oan it Nasjonaal Taiwan University Hospital, dêr't ik wurkje as neurolooch en ek yn 'e ôfdieling Medysk Undersyk. Dat ik wurkje as in krusing tusken basisneurowittenskip en bewegingssteurnissen. Dat ik doch dit nije fjild mei de namme neurodynamika, wêrby't jo neuroanen yn diermodellen opnimme en elektrofysiology dogge by pasjinten, [00:03:00] intraoperative of net-invasive EEG dwaan. Myn wichtichste fokus leit op motorkontrôles, benammen it cerebellaire perspektyf foar presyzjemotorkontrôles.

En ek tremors hoe't de tremorfrekwinsjes berekkene wurde en hoe't de tremoramplitude modulearre is, mei help fan dit sirkulaasjeperspektyf en hoe't de neurale trillingen hjir oer geane. Yn 'e klinyske praktyk wurkje ik benammen mei de nije technology dy't wy brûke, it cerebellum, EEG.

Dus dogge se it perspektyf fan it cerebellum om har EEG's op te nimmen en it te manipulearjen mei TACS of TMS om de neuronen te manipulearjen en te sjen wat der bart by it hinne en wer kommen mei diermodellen ek. 

[00:03:41] Dr. Alfonso Fasano: Hiel goed. Lykas de harkers kinne fernimme, wurkje jimme fanút ferskillende perspektyf oan ferskillende konsepten en ek ferskillende ûndersyksobjekten, mear minsklik versus mear dierlik. By it gearstallen fan dizze ôflevering tocht ik dat wy echt in protte fan jimme beiden leare koenen.

En no rjochtet de fraach him eins op tremor, [00:04:00] fansels, wat tinke jo dat der op it stuit bart? Dus wêr giet it fjild hinne yn termen fan tremorûndersyk? Wy kinne begjinne mei Ming-Kai en dan sille wy fan Aesef hearre.

[00:04:09] Dr. Ming-Kai Pan: Ja. En dat is de folgjende fraach, dat tremor sa'n yngewikkelde sykte is dat wy noch altyd in tige ferskillende etiology hawwe. Fanút myn perspektyf en ús kollega's yn neurodynamika besykje wy twa wichtige dingen út te finen, om't elke tremor wiskundich troch twa dingen definieare wurde kin. Ien is de tremorfrekwinsje, en de oare is de tremoramplitude.

Dat wy besykje út te finen hoe't it neuron de frekwinsje en de amplitudes yn it sirkwy berekkent, want nettsjinsteande hoe ferskaat de eftergrûnpatogenese sil wêze, lykje dingen te konvergearjen oer ferskate etiologyen en patogenese. Dat is wat op it stuit net allinich yn myn laboratoarium bart, mar oare laboratoaria foar it ienfâldichste, lykas myn Dr. Hollis-laboratoarium en myn mentor en [00:05:00] oare kollega's yn Kanada dy't ek deselde dingen sjogge dy't wy besykje te begripen, wat is dat ynstee fan de iene oanpak fan presyzjemedisinen, wy wurkje oan in oare, dat is it konverginsjemeganisme yn tremor. 

[00:05:14] Dr. Alfonso Fasano: Tankewol. En lit ús no fan Aesef hearre.

[00:05:18] Dr. Aesef Shaikh: Ja, ik wurdearje tige wat Ming-Kai sei. Ik hie noch in pear dingen ta te foegjen. En ik kom út it vestibulêre en oculomotoryske fjild as eftergrûn. Foardat ik myn libben begon as in bewegingssteurnis, seach ik nei nystagmus en ferskate eachoscillaasjes. Ik kin my yntinke dat ik tremor net allinich kin besjen fanút it frekwinsje- en amplitude-eachpunt.

Fansels is it in tige wichtich skaaimerk om te bestudearjen. Mar in oar tige wichtich aspekt fan elke oscillaasje is de foarm. En dat is wat myn laboratoarium tige ynteressearre is yn foarmanalyse fan ferskate oscillaasjes. En it lit ús tremor karakterisearje versus bepaalde oare bewegingssteurnissen [00:06:00], dy't ek ritmysk binne, dy't ek werhellend binne, mar se kinne gjin tremor wêze, mar se kinne lykje op in tremor.

Dus foarmanalyse is, tink ik, tige wichtich, net allinich út it fenomenologyske eachpunt, mar it fertelt ús ek wat oer de etiology. En it kin potinsjeel hawwe foar in better klassifikaasjesysteem as wy de draachbere sensoren by minsken brûke om ferskate foarmen fan tremor te klassifisearjen versus de tremor-mimiken.

En yn dy rjochting tink ik dat de wichtichste driuwfear, dy't frij hjit is yn it fjild, in bettere manier is om ferskate tremor-steurnissen te klassifisearjen. Is dit dystonie mei de tremor? Is tremor assosjeare mei dystonie in bytsje oars as wat wy in reguliere essensjele tremor neame? Of Parkinson-tremor, hoe't wy de foarmen, regelmjittigenspatroanen, ritmisiteit fan 'e oscillaasjes, neist frekwinsje en amplitude, kinne brûke foar har klassifikaasje.

[00:07:00] Yn dy rjochting kin men him folslein foarstelle hoe't men frekwinsje, amplitude, foarm en regelmaat brûke kin, dizze as yndividuele parameters fan 'e tremor. En in masinelearalgoritme meitsje, in klusteralgoritme, en dat yn 'e wolk ynsette, en dan de klinisy dy't miskien in draachbere sensor yn 'e klinyk hawwe, helpe om de pasjinten objektyfer te klassifisearjen.

Dat is dus, tink ik, it fjild dat yn dy rjochting giet as it giet om de fenomenology. It oare tige nijsgjirrige en spannende wurk, tink ik, yn tremor is de relaasje mei de lokale fjildpotinsjes en de relaasje mei in ienheidsaktiviteit yn 'e harsens en it brûken fan dy hantekening om de sirkel te sluten.

Dat is noch in oar spannend ding, tink ik, yn it fjild dat oan 'e gong is en d'r is in soad romte foar groei yn dy rjochting. Dat binne dus de twa ekstra dingen dy't ik tink.

[00:07:59] Dr. Alfonso Fasano: Ja, tank [00:08:00]. Ik wie der wis fan dat jo beprate soene wat jo krekt sein hawwe en dit ynterview gearstalle. Dat is eins de reden wêrom't ik jim beiden derby opnommen haw, om't jim beiden ynteresse hawwe yn tremor. Lykas ik earder neamde, pakke jim it fanút in oare hoeke oan, mar lykas wy fan Ming-Kai hearden.

Hy neamt it probleem fan it kodearjen fan tremor en frekwinsje. En ik wit it, ik wist al dat Aesef sizze soe, no, dat is net genôch. Jo moatte nei de foarm sjen, om't jo miskien it neistlizzen fan oare problemen misse. Dat is it probleem fan dystonyske tremor of dystonyske tremor. Dat is in grut probleem, mar wierskynlik is it measte fan Ming-Kai's oandacht op it stuit rjochte op it begripen fan wat essensjele tremor is. Versus Aesef sjocht mear nei wat dystonyske tremor is, as wy dizze term brûke wolle. Wylst d'r safolle oare tremors binne, hoege wy wierskynlik net de tremor fan Parkinson te behanneljen. Yn dit ferbân moatte wy it wurk fan Rick Helmich en syn switch dimmer-teory erkenne. Mar lit ús by dizze tremor bliuwe dy't ik krekt neamde, essensjele tremor en dystonyske tremor.

En ik wol freegje, [00:09:00] begjinnend op dit punt mei Aesef, wat is jo ynsjoch? Wat is de relaasje tusken wat wy essensjele tremor neame en wannear't wy wat hawwe dat liket op essensjele tremor by in pasjint mei dystonie? Dus Aesef, wat tinke jo?

[00:09:12] Dr. Aesef Shaikh: Ja, it is in tige nijsgjirrige fraach. It is in komplekse fraach. It klinkt as in tige ienfâldige fraach, mar ik tink dat it in tige komplekse fraach is en ik tink net dat wy it witte. Wy hawwe net genôch mechanistysk begryp oft dystonie en tremor, as se tegearre foarkomme, in unike sykte-entiteit is wêrby't ien etiology beide feroarsaket of dat der twa aparte etiologyen binne.

Ien feroarsaket dystonie, ien feroarsaket tremor. Se binne tafallich tegearre. Fan wat wy begripe fan guon fan 'e gegevens dy't wy sammele hawwe mei ienkele ienheden en lokale fjildpotinsjes, wize dy gegevens derop dat dystonie en tremor in ûnôfhinklike etiology binne. Mar se [00:10:00] binne tafallich tegearre by deselde pasjint, miskien hawwe se wat mienskiplike woartels, mar it feroarsaket twa ferskillende patofysiologyske prosessen.

Mar nochris, dit is mar ien stúdzje en der moat folle mear dien wurde om de strangere relaasje tusken dystonie en tremor te begripen, mar se komme wis altyd tegearre foar as wy dat sjogge en dat is in dúdlike needsaak om se fierder te ûntleden.

[00:10:28] Dr. Ming-Kai Pan: Dat is ien fan 'e dreechste fragen dy't minsken tsjintwurdich besykje te begripen. En ik bin it folslein iens mei Aesef dat bygelyks dizze tonyske tremor en de essensjele tremor ferskillend fan foarm binne. En wiskundich betsjut dat dat der ferskillen binne yn har frekwinsjeharmoniken.

En wat der bart yn 'e hjoeddeiske neurodynamyske oanpak fan diermodellen oant pasjinten is it besykjen om te begripen hoe't de dynamyk fan it sirkwy wurket. Dat de ekspert lykas Alfonso djippe harsensstimulaasje brûke kin om dizze patofysiology te behanneljen [00:11:00]. Dat is wierskynlik better as elkenien oars yn 'e wrâld. 

Foar dystonyske tremor versus essensjele tremor. Ien fan 'e ûntdekkingen út it perspektyf fan bisten is hoe't dizze neuroanen sjitte en hoe't se as in populaasje gearstald binne, is tige oars. Dat om't it wierskynlik ek wat gegevens hat hjirmei. Dat wy begjinne dingen te sjen dy't se net kategorisearje. Dat jo moatte dystonie hawwe. Jo moatte essensjele tremor hawwe. It bart wierskynlik dat guon fan har eins oerlaapje kinne, gewoan om't se ferskillende harsensregio's binne.

Se sette nije neuronale aktiviteiten op in oare manier gear. Dat jo kinne tagelyk in dystonyske tremor hawwe en in essensjele tremor lykas in sinusfoarmige tremor. Dat is wierskynlik wêrom't se klinysk sa yngewikkeld binne en de ûnderskieding tige lestich is, om't se wierskynlik echt mei-inoar oerlaapje.

[00:11:53] Dr. Alfonso Fasano: Tankewol. No, wy binne it der wis allegear oer iens dat dit in gebiet is fan aktyf ûndersyk en dat der mear dien wurde moat. No wol ik [00:12:00] dizze fraach wat mear draaie en prate oer in oare entiteit, nammentlik cerebellêre tremor. En ik doch dat om't Ming-Kai fansels in soad wurke hat oan 'e fysiology fan it cerebellum, dat ús yn in beskate mjitte ek mear oer ataksie yn 't algemien fertelt.

De fraach is dus. Wy nimme oan dat essensjele tremor benammen in cerebellêr probleem is. Mar dan is de fraach, wat is de relaasje tusken cerebellêre tremor en essensjele tremor? Kinne wy ​​sizze dat it itselde is? Kinne wy ​​sizze dat se ferskillend binne en wêrom't se dat binne? Wêrom begjinne guon minsken mei eat dat wy essensjele tremor neame, mar oer de jierren wurdt it mear en mear wat útstreamtremor neamd wurdt, lykas in echte dysmetrie mei cerebellêre tremor.

Dus wat is, mei oare wurden, de relaasje tusken cerebellêre tremor en essensjele tremor? Ming-Kai, jo binne de earste.

[00:12:47] Dr. Ming-Kai Pan: Oh, tank. Dit is lykas de baanbrekkende fragen yn it fjild, wêrfan it koarte antwurd is dat wy it net folslein witte, mar hjoeddeistich bewiis is dat it cerebellum twa dingen docht. Ien fan 'e wichtichste [00:13:00] dingen is dat it eins it nedige ritme berekkent. Bygelyks, essensjele tremor is in sykte dy't tefolle ritme hat, dy't in ûnstopber ritme hat.

Mar it oare opkommende bewiis is dat as jo it nedige ritme foar fysiologyske beweging ferlieze, jo eins ataksie krije. Dat it is krekt as it opgooien fan 'e munten yn 'e ferskillende kanten. Mar d'r is noch wat dat cerebellêre tremors kontrolearret, is dat cerebellaren ek ien fan 'e dingen dogge, nammentlik it berekkenjen fan presyzjes.

En as it ûnder- of oersjitten is, sille se de korreksjes dwaan. En dizze hinne-en-wer korreksjes fan dizze fertragende en fersnellende beweging meitsje in oar type tremor. En se binne beide, koenen potinsjeel beide generearre wurde út it cerebellum. Wy kinne foarsichtiger wêze, om't de tremor fan oare plakken komme kin.

Mar foar it cerebellum besteane dizze twa soarten meganismen neist elkoar. Fysiologysk hawwe jo dy meganismen eins nedich om in [00:14:00] krekte beweging út te fieren. Mar as ien fan dizze problemen hat, dan kinne jo of cerebellêre tremor of mear essensjele tremor hawwe lykas sinusfoarmige tremor. Dat binne eins ferskillende meganismen.

[00:14:11] Dr. Alfonso Fasano: Nijsgjirrige ynterpretaasje, tank.

Aesef. Wat tinksto?

[00:14:14] Dr. Aesef Shaikh: Ja. Ik besjoch dit wer mei in wat oar perspektyf, miskien in bytsje bûten de kaders en bring de analogy fan okulopalatale tremor yn, toch? Wy kenne dat as in tremor, dy't Of in oscillaasje dy't ûntstiet yn 'e ûnderste olive en dan feroaret yn 'e rin fan it libben fan 'e pasjint.

Werom nei de fraach dy't Alfonso oarspronklik stelde, dat guon tremor begjint as ien type en ien type fenomenology en mei de tiid groeit it út ta oerwegend cerebellair of in bytsje oars en hoe't dat wurket. En de manier wêrop ik dat besjoch, is tremor in netwurksteuring, toch? Dat is bygelyks it type fenomenology dat [00:15:00] Ming-Kai en oare kollega's hawwe opnommen yn knaagdiermodellen fan tremor, in ferlykber type fenomenology yn ienkele ienheden, wy fine se yn 'e basale ganglia-neuronen by minsken as wy fan har opnimme.

Dat der is dúdlik in kontinuüm tusken ferskate regio's en yn okulopalatale tremormodellen, wat wy simulearre hawwe en wat wy waarnommen hawwe, is dat ien oscillaasje begjint yn ien regio, en dan giet dy troch nei it cerebellum, en dan makket it in adaptyf of maladaptyf proses, dat dan de oscillaasje-eigenskip folslein feroaret.

Omdat wy no in oare oscillator hawwe, dy't it resultaat is fan in maladaptyf proses. No hawwe wy twa oscillatoren, oer in perioade fan tiid, en no is de tremor-karakteristyk folslein oars. Dat it hinget allegear ôf fan hoe't de primêre oscillator maladaptaasje of oanpassing makket yn in oar diel fan 'e harsens en [00:16:00] oft dat goed genôch of sterk genôch is om de earste oscillator te oerskriuwen of dat de earste oscillator trochgiet.

En dat hiele oanpassingsproses is tige ôfhinklik fan ûnderwerp ta ûnderwerp, hoe't se ynherint bedraad binne. En ik tink dat it ien fan 'e redenen wêze kin, nochris, dit is tige bûten de kaders, en der moat folle mear wurk dien wurde om dy teory te fêstigjen. Mar dit kin mooglik ferklearje wêrom't guon minsken de iene kant útgeane en de oare minsken de oare kant útgeane.

[00:16:31] Dr. Alfonso Fasano: Hiel nijsgjirrige ynterpretaasje, en jo beklamje wis net allinich it sirkwy dêr't tremor ûntstiet, mar ek de manier wêrop it brein dermei omgiet en de kompensaasje en in protte dingen dy't it brein yn plak set om te foarkommen dat it systeem te ynstabyl is. Dat is eins keppele oan myn lêste fraach oan jo, dy't wer te krijen hat mei it cerebellum.

It cerebellum is grif it oargel mei it heechste oantal stúdzjes as it giet om it begripen fan benammen essensjele tremor, wêr't it weikomt. Der is in soad [00:17:00] dien, ek sjoen nei de rol fan 'e thalamus DBS en de rol fan 'e DBS as de elektroden tichtby de fezels fan it cerebellum de thalamus berikke. Mar dan is de fraach: wat as wy it allegear ferkeard hawwe? Wat as it cerebellum gewoan in patologysk sinjaal trochstjoert en fersterket dat fan earne oars komt? Dus as jo wolle wedzjen op in oare struktuer yn 'e harsens, of sels bûten de harsens bygelyks, yn it rêchbonke, wêr soene jo dan sykje?

Hokker oargels of sirkwy soene jo graach ûndersykje wolle? En wy kinne begjinne mei Aesef.

[00:17:34] Dr. Aesef Shaikh: Ien dúdlik doelwyt dat yn 't sin komt is de ûnderste olive. No kinne jo beweare dat dit in grut part fan it cerebellum wêze kin, mar it is ûnderdiel fan 'e funksje fan it cerebellum en by guon tremors dy't bekend binne om fan 'e ûnderste olive te kommen, kinne dizze pasjinten in normaal cerebellum hawwe. Dat soe fansels ien struktuer wêze dy't ik besjen soe.

Fansels soe ik nei oare struktueren sjen, de thalamus en de basale ganglia, om't dy ek [00:18:00] ferbûn binne mei it cerebellum en as it cerebellum hielendal goed is, mar as de oscillator út ien fan 'e oare regio's komt, lykas de basale ganglia of thalamus, kinne jo noch wat fan 'e smaak fan it cerebellum sjen fanwegen de ferbining.

En it rêchmerg fansels, it is in tige nijsgjirrich konsept en it is in opkommend gebiet en it oare ding dêr't ik nei sjen soe, soe in feedback-proprioseptive feedback wêze, toch? Is der wat mis mei de proprioseptive feedback, de manier wêrop't se behannele wurde? En dat kin ek problemen feroarsaakje, bygelyks meardere sklerose, in protte MS-relatearre tremor kin wêze fanwegen de fertraging yn 'e feedback, teminsten litte wy pedulêre eachoscillaasjes nimme, toch?

Se binne as tremor. It konsept is ferlykber en wy kinne fertelle dat it kin wêze fan 'e fertraging yn' e feedbackloop. Dat ferlykbere feedbackloopfertraging fan 'e proprioceptor kin ek tremor feroarsaakje. Nochmaals, [00:19:00] kinne jo dat simulearje yn it wiskundige model. Dat soe dus in oar gebiet wêze. 

[00:19:04] Dr. Alfonso Fasano: Tankewol, Aesef. Ming-Kai, wat is jo miening?

[00:19:08] Dr. Ming-Kai Pan: Ik koe it net mear iens wêze mei Aesef dat der perfoarst oare plakken binne as it cerebellum dy't tremor kinne generearje, en it is perfoarst in sykte fan it sirkwy, dus wy moatte de sirkwy tige goed besjen. En ien fan 'e foarbylden is dat as jo bygelyks perifeare senuwproblemen hawwe, it binne geliedingsproblemen, dan sille jo dizze neurogene tremor hawwe gewoan om't har sensoryske feedback stadiger wurdt.

En dan, en basale ganglia dogge, dogge perfoarst wat wurk yn oare tremorgeneses, benammen de Parkinsonyske tremor, d'r binne bewiis dat direkte registraasje mei de Basale Ganglia yn pallidum en sels diermodellen dy't gewoan de STN of de ynterne globus pallidus internus manipulearje, dat Parkinson-achtige rêsttremors kinne generearje.

Dat hat dat perfoarst [00:20:00] al bewiisd. Oare plakken kinne ek bewegingen lykas tremor generearje, of eins gewoan tremor. Dat wy moatte dit tige serieus nimme. En it iene goede ding mei dit neurodynamyske en DBS-ûndersyk is dat wy begjinne te tinken oer dingen yn in netwurkperspektyf.

Bygelyks, yn 'e modellering dy't jo wierskynlik dogge, as jo molekulebiology dogge, kinne jo wierskynlik gjin minne hydrodynamyske reseptors fine dy't ekspresjeproblemen hawwe. Mar by tremor wurket it perfoarst by in protte fan 'e tremorpasjinten en it wurket op it circuitnivo. It is net dat guon fan 'e neuronen net genôch beta-hydrogenergyske reseptors ekspressearje.

It is gewoan dat it feroare hat hoe't it neuron oscillet oer it hiele circuitnivo. Dat ik bin it folslein iens mei Aesef. En it is net genôch om fierder te beklamjen dat it ûndersyk nei djippe harsensstimulaasje en circuitûndersyk wat te krijen hat mei it finen fan in nij doelwyt foar tremorûndersyk en [00:21:00] tremorterapyen dy't net fûn wurde kinne mei molekulêre biologyske oanpakken.

[00:21:04] Dr. Alfonso Fasano: Tankewol. Tankewol. Hiel ynsjochrike antwurden fan jim beiden. Dat is dus it ein fan dit ynterview, hoewol ik wierskynlik oeren mei jim prate wol. Dus nochris tank foar it akseptearjen fan dit diel fan dizze podcast. Ik wol de harkers ek betankje. Dit wie Wat der yn 'e winkel leit, De Takomst fan Tremorûndersyk.

Ik bin Alfonso Fasano út Toronto. En hjoed wiene wy ​​mei ús Dr. Aesef Shaikh en Dr. Ming-Kai Pan. Tankewol jonges. 

[00:21:29] Dr. Aesef Shaikh: Tankewol.

[00:21:30] Dr. Ming-Kai Pan: Tankewol. [00:22:00]