Transkutane stimulaasje fan it rêchbonke foar essensjele tremor

Wy sille prate oer har resinte artikel yn it tydskrift Movement Disorders, Frequency Selective Suppression of Essential Tremor via Transcutaneous Spinal Cord Stimulation. Tankewol foar jo dielname hjoed.

[00:00:48] Dr. Anna Latorre: Tankewol foar de útnoeging. It is my in wille.

[00:00:51] Dr. Sara Schaefer: Ik sil hjir hiel ienfâldich begjinne. Dit liket miskien in ienfâldige fraach, mar it is eins net sa ienfâldich. Wat is essensjele tremor [00:01:00] en wat is de hjoeddeistige gat yn behanneling?

[00:01:03] Dr. Anna Latorre: Ja, jo hawwe gelyk. It is miskien net sa ienfâldich. It definiearjen fan essensjele tremor klinkt ienfâldich, mar it is de lêste jierren in ûnderwerp fan in soad debat west. Neffens de lêste konsensus fan 'e MDS is it in isolearre tremorsyndroom karakterisearre troch bilaterale aksjetremor fan 'e boppeste ledematen dy't teminsten trije jier oanhâldt sûnder oare neurologyske tekens.

As oare neurologyske tekens fan in bepaalde betsjutting oanwêzich binne, wurdt it klassifisearre as ET-plus. Mar neist de definysje is it hjir nij dat ET beskôge wurdt as in syndroom ynstee fan in ienige entiteit dy't it bestean fan meardere oarsaken mooglik makket. Dit betsjut dat bilaterale aksjetremor in ekstreem faak foarkommende manifestaasje is fan in oandwaning fan it sintrale senuwstelsel en de oarsaken binne ferskaat.

Dizze bredere werjefte reflektearret lykwols wêrom't der noch [00:02:00] safolle ûnienigens is oer de prevalinsje, symptomen en foarútgong, lykas patology oan 'e oare kant. Us beheinde begryp fan it meganisme beynfloedet de behanneling. En dêrom binne ús behannelingen meast symptomatysk en foar in part effektyf.

Yndied, beskikbere behannelingen kinne wurde ferdield tusken orale medikaasje-yntervinsjesprosedueres, ynklusyf botulinumtoxine-ynjeksjes, invasive of net-invasive harsensoperaasjes. Farmakologyske behannelingen lykas propranolol en primidol jouwe symptomatyske ferlichting foar mar 37 prosint fan 'e pasjinten, en de foardielen binne faak beheind.

Wichtich is dat sawat de helte fan 'e pasjinten stopet mei dit medisyn fanwegen side-effekten, benammen âlderein dy't it meast troffen wurde troch ET. Botulinumtoxine biedt foardielen foar selekteare gefallen, en foar pasjinten dy't net reagearje op dizze behannelingen, binne d'r sjirurgyske [00:03:00] oanpakken dy't it foardiel hawwe om neurale circuits te rjochtsjen dy't ferbûn binne mei tremor.

Dit kin DBS of lesio-yntervinsjes wêze lykas MRI-begeliede fokus-ultrasounds. En dy hawwe effektive útkomsten, mar dizze prosedueres binne net altyd mooglik en te ynvasyf foar guon. Ek komme se mei it risiko fan komplikaasje en gewenning, bygelyks, wat in fermindere respons oer tiid is, dy't by in part fan 'e pasjinten waarnommen wurde kin.

Om al dizze redenen is de behanneling fan ET noch altyd in ûnfoldochte needsaak.

[00:03:35] Dr. Sara Schaefer: Dus jo neamden DBS en sokke dingen, it krijen fan dat patofysiologyske sirkwy, ûnderlizzende ET. Kinne jo wat mear prate oer wat wy witte oer dy meganismen dy't jo team derta brocht hawwe om transkutane rêchbonkestimulaasje te beskôgjen as in mooglike behannelingmodaliteit, foar tremor?

[00:03:56] Dr. Anna Latorre: Ja, de krekte [00:04:00] patofysiology fan essensjele tremor is noch net folslein begrepen. De serebellotalemokortikale lus wurdt lykwols breed akseptearre as in wichtich neuraal sirkwy wêrby't essensjele tremor en oare aksjetremors belutsen binne. Ferskate bewiisstikken suggerearje dat dizze patologyske oscillaasje oandreaun wurdt troch it cerebellum.

Bygelyks, in resinte bistestúdzje, ek markearre as in hjit ûnderwerp yn 'e lêste nûmers fan it MDJ-tydskrift, liet sjen dat de populaasje fan neuroanen fan it olivocerebellêre sirkwy de frekwinsje-ôfhinklike oscillaasje oandriuwt dy't typysk is foar ET, wat de wichtige rol fan it cerebellum befêstiget. Op basis fan dizze observaasje hat ús team earder wikselstroomstimulaasje tapast oer it cerebellum en gesichtsfergrendeling op 'e tremor OBT-pasjinten, wat oantoand dat de simulaasje de cerebellêre aktiviteit kin feroarje en in fermindering fan tremoramplitude by dizze pasjint kin indusearje.

Lykwols, ek perifeare senuwsimulaasje tapast mei ferskate protokollen is oantoand beloftefol te wêzen [00:05:00] resultearret oant no ta yn tremorûnderdrukking. Dat it liket derop dat de fersteuring fan 'e stream fan' e ossillerende aktiviteit dy't tremor oandriuwt op ferskate nivo's fan syn fersprieding, dus fan syn boarne, it cerebellum oant de spieren, it potinsjeel kin ûnderdrukke.

Dat it idee mei transkutane stimulearring fan it rêchbonke wie om tremor-generearjende circuits te fersteuren troch it rjochtsjen op it rêchbonke, dat maklik tagonklik is fia net-invasive stimulearring. En fergelykber mei perifeare senuwstimulaasje wie ús bedoeling om afferente paden te rekrutearjen dy't projektearje nei it tremor-oscillatoryske netwurk.

Der binne twa mooglike meganismen dy't wy beskôge hawwe. Ien, de aktivearring fan afferente fezels troch de stimulearring, dy't de sintrale tremoraktiviteit kin fersteure. en twa, dat groep 1A en kutane afferent tremor kinne ferminderje troch wjersidige ynhibysje of modulaasje fan kortikale [00:06:00] muskulêre oerdracht fan tremor-oandriuwing.

[00:06:03] Dr. Sara Schaefer: Dus jo neamden in pear oare soarten stimulearring transkutane cerebellêre stimulearring perifeare stimulearring. Hoe ferskille dy fan transkutane rêchbonkestimulearring? Ik hoe wurket transkutane rêchbonkestimulearring eins? Hoe sjocht it derút foar de pasjint?

Hoe sjocht it derút foar de oanbieder? Kinne jo ús in byld jaan?

[00:06:26] Dr. Anna Latorre: Ja, dus as wy prate oer stroomstimulaasje yn dizze kontekst is it wikselstroomstimulaasje. Dus foar tremorûnderdrukking is it type stimulaasje fergelykber wêr't jo it ek tapasse, it kin it cerebellum wêze, it kin it rêchmerg wêze en fansels it perifeare systeem.

Mear spesifyk is transkutane rêchbonkestimulaasje in nij net-invasive type neuromodulaasjetechnyk, dy't primêr brûkt is om rêchbonkenetwurken te modulearjen [00:07:00] yn omstannichheden lykas rêchbonkeblessuere om spastisiteit te ferbetterjen, en it is oantoand dat it de opwining fan lokale rêchbonkenetwurken fergruttet fia dorsale woartelafferinsje, dy't dan wurket op delgeande motorpaden. Yn 'e praktyk is it eins hiel ienfâldich, om't it giet om it leverjen fan konstante stroom fia in aktive elektrode, de katode, dy't op 'e hûd pleatst wurdt oer de spinale prosessen. Yn ús stúdzje wie it tusken C5 en C6. En dan binne d'r twa ekstra elektroden dy't tsjinje as anodes dy't oer elke sleutelbeen pleatst binne.

Dat de stroom wurdt levere troch in batterij-oandreaune stimulator. Yn ús gefal leverje wy bifasyske symmetryske rjochthoekige pulsen. En om de rekrutearring fan motorneuronen te foarkommen, om te foarkommen dat de motorkontrôle ynterferearre wurdt, waard de stimulearringsintensiteit ûnder de motordrompel ynsteld. It wie lykwols noch altyd boppe de sensoryske [00:08:00] drompel, sadat pasjinten it tinteljende gefoel yn 'e nekke fiele koene, mar de yntensiteit waard oanpast oan 'e tolerânsje fan' e pasjint om te garandearjen dat der gjin ûngemak wie.

De opset is dus tige ienfâldich. Wy brûke trije elektroden dy't om 'e nekke pleatst binne. Der is in lytse stimulator om de stroom te leverjen en it is net ûnnoflik. It is wat makliker om dit oer de nekke oan te bringen ynstee fan it cerebellum. Dêrom hawwe wy ek oer dizze opsje neitocht yn ferliking mei eardere stúdzjes.

[00:08:31] Dr. Sara Schaefer: No, it klinkt wol hiel ienfâldich. Hast wat in pasjint miskien thús dwaan kin yn 'e takomst. Fertel ús oer jo stúdzje.

[00:08:39] Dr. Anna Latorre: Ja, dus yn dizze stúdzje ûndersiikje wy foar it earst it potinsjeel fan dizze technyk om de fersprieding fan tremor nei de spieren yn ET-syndroom te feroarjen. It wie in ferkennende stúdzje, dus wy brûke in iepen loop-oanpak, wat betsjut dat stimulearring net oanpast wie oan 'e tremor-karakteristiken, [00:09:00] mar wy hawwe ferskate frekwinsjes testen om te sjen oft ien ynfloed hie op tremorreduksje.

Us hypoteze wie dat stimulearring en in tremorfrekwinsje, dus it leverjen op deselde frekwinsje fan 'e tremor, it effektyfst wêze soene. Mar sûnder foargeande gegevens hawwe wy ek in frekwinsje besocht wat bûten dit berik, ien leger en ien heger. De legere wie dus 1 hertz, om't stúdzjes oer harsens- en perifeare stimulearring suggerearje dat dizze frekwinsje wurket op remmende meganismen.

Dat it punt wie om te remmen, om te wurkjen op remmende circuits om de tremor te stopjen, de tremor te ferbetterjen. De hegere frekwinsje wie 21 hertz, dy't brûkt waard mei de bedoeling om de prikkelberens fan afferente ynterneuronen yn 'e dorsale woartel te rjochtsjen. En ek om't it ôfstimd is op 'e kortikospinale transmissie motorkontrôle.

Wy hawwe ek in kontrôlebetingst mei trapeziusstimulaasje opnommen om út te sluten dat de [00:10:00] tremorûnderdrukking bemiddele wurde koe troch de rekrutearring fan kutane afferente fezels, dus net de dorsale woartel. En it eksperimint bestie út in tremorregistraasje fan 60 sekonden, wêrby't pasjinten har earms rjocht hâlde moasten, en dit wie ûnder elke betingst.

Dus by dizze tremorfrekwinsje stimulaasje, 1x stimulaasje, 21x, en trapeziusstimulaasje. En ek sûnder stimulaasje, dy't fansels brûkt waard as basisline om de tremorferoaringen te fergelykjen tidens de eigentlike yntervinsje. En tremor waard opnommen troch in triaksiale fersnellingsmeter pleatst op 'e rêch fan' e hân.

En om ûnpartidige resultaten te garandearjen, waarden dielnimmers net ferteld hokker frekwinsje brûkt waard.

[00:10:45] Dr. Sara Schaefer: Wat hawwe jo gegevens sjen litten?

[00:10:47] Dr. Anna Latorre: De wichtichste fynst wie in wichtige fermindering fan 'e tremoramplitude doe't transkutane stimulearring fan it rêchbonke waard tapast by de tremorfrekwinsje. Dizze fermindering waard statistysk [00:11:00] signifikant yn 'e lêste helte fan 'e 60 sekonden, dus fan 30 sekonden ôf. Dit suggerearret in stadige opbou fan it effekt.

Om in direkter idee te jaan oer de mjitte fan ferbettering fan 'e tremor-amplitude, hawwe wy, neist de saneamde zeta-skoare, in persintaazje tremorreduksje oanbean, dat sawat 35-40% wie yn ferliking mei de basisline. Stimulaasje op 21 Hz feroare de tremor net, wylst 1 Hz in lichte, gjin signifikante reduksje fan tremor produsearre, wierskynlik fanwegen in algemien remmend effekt.

Trapeziusstimulaasje, oan 'e oare kant, fergrutte de tremor-amplitude en mooglik troch spiertrekkingen dy't ferspraat binne nei de troffen spiersets dy't wy klinysk observearre hawwe. In oare nijsgjirrige en ûnferwachte fynst dy't ik neame wol, is dat tidens stimulaasje op 'e tremorfrekwinsje in subgroep fan pasjinten konsekwinte [00:12:00] syngronisaasje sjen liet tusken de tremorfaze en de levere stimulaasje.

Dus in ferskynsel dat bekend stiet as entrainment. De ôfstimming fan dizze twa flakken wie dus assosjeare mei in fermindering fan 'e tremor-amplitude, wat suggerearret dat der in mooglik kausaal ferbân is tusken stimulearring-induzearre entrainment en de ûnderdrukking fan 'e tremor.

[00:12:22] Dr. Sara Schaefer: En hoe helpe jo resultaten om te ferdúdlikjen hoe't transkutane stimulearring fan it rêchbonke eins fysiologysk ynfloed kin hawwe op tremor by dizze pasjinten?

[00:12:33] Dr. Anna Latorre: Dizze stúdzje leveret dus ier bewiis dat dizze stimulearring de fersprieding fan tremor kin bemuoie, mar it krekte meganisme moat fierder ûndersocht wurde. Wy kinne dus allinich ôfliede wat de wichtichste eh, meganismen binne, hoe't tSCS tremor kin ferminderje. Ien omfettet stimulearring fan 'e afferente dorsale woartel. Wy kinne dus oannimme dat de aktivearring fan 'e dorsale [00:13:00] woartel mei in koarte puls fan stimulearring folge wurdt troch in perioade fan ûnderdrukking.

En om't tremor en stimulearring net gearhingjend binne, soene tremor- en dorsale woartelynput inoar tsjinwurkje, wat resulteart yn tremorreduksje. In ferlykber meganisme wurdt postulearre foar tremorûnderdrukking ek tidens perifeare stimulearring. Tidens it rêchbonke kin stimulearring lykwols effektiver wêze fanwegen de anatomyske skieding tusken sensoryske motorvezels en de stimulearring fan in grut oantal afferenten yn ferliking mei perifeare senuwstimulaasje.

Derneist is in oare mooglikheid dat de aktivearring fan grutte, middelgrutte afferente fezels yn 'e dorsale woartel it tremorgenyske sirkwy kin fersteure fia rinepaden dy't yn it tremornetwurk projektearje fia de thalamus of it cerebellum oan 'e oare kant. It is mooglik dat wy it ynskeakeljen fan it sensoryske paad kinne.

Trans [00:14:00] konvergearje synaptysk op motorpools, wat liedt ta in fermindering fan wikseljende spieraktiviteit. Dus yn dit gefal kin it effekt fan 'e stimulearring op tremor taskreaun wurde oan 'e modulaasje fan spinale refleksen, om't bekend is dat Groep 1a-afferinsjes bydrage oan tremorfersterking.

troch wjersidige ynhibysje. Dat de simultane aktivearring fan agonist-antagonist-afferenten kin it ôfwikseljende patroan typysk foar tremor ferminderje. In ynteraksje tusken spinale en supraspinale effekten kin lykwols net útsletten wurde. In lêste opmerking oer de entrainment dy't wy observearren, dit droech wierskynlik by oan 'e effektiviteit fan' e stimulearring en sawat in tredde fan 'e respondinten.

Dit wie in ferrassing, om't algemien tocht wurdt dat entrainment de tremor-amplitude fergrutte. Teminsten is dit wat waarnommen is by thalamusstimulaasje. Faze-ôfhinklike modulaasje mei wikselstroom hat lykwols net [00:15:00] konsekwint ynfloed op amplitude en amplitudeûnderdrukking komt net altyd oerien mei wichtige faze-entrainment.

Dat dizze fynst is dus nijsgjirrich en fertsjinnet fierder ûndersyk.

[00:15:12] Dr. Sara Schaefer: Dus jo neamden spinale versus supraspinale ynfloeden. It makke my ôffreegje oft jo de transkutane rêchbonkestimulator nei ferskate dielen fan it rêchbonke ferpleatst hawwe om te sjen oft de ynfloeden ferskillend binne ôfhinklik fan wêr't jo stimulearje. Fansels stimulearren jo de cervikale woartels en dit wiene tremors fan 'e boppeste ekstremiteiten dy't jo seagen.

Kinne jo dêr hielendal oer prate?

[00:15:41] Dr. Anna Latorre: dit is in tige nijsgjirrige fraach. Eins hawwe wy gjin oare ferkennende stimulearring dien fia it rêchbonke omheech of omleech, teminsten yn dizze stúdzje, mar it is wat wy miskien ûndersykje kinne. Lykas jo goed seine, hawwe wy dit nivo keazen fanwegen de tremor fan 'e boppeste ledematen. En yn [00:16:00] eardere stúdzjes wêr't dit tapast is foar spastisiteit, waard it meast tapast op it lumbale nivo, allinich om op 'e skonken te wurkjen.

Mar der binne wat oanwizings om te leauwen dat der fansels ynfloed wêze kin fia afferente paden op oare nivo's fan it rêchbonke. Dat it kin mooglik wêze dat der in feroaring is yn 'e prikkelberens fan it rêchbonke as jo ferskate nivo's fan it rêchbonke tapasse.

[00:16:29] Dr. Sara Schaefer: Hawwe jo ideeën oer hoe lang dit fan krêft is en hoe faak of hoe kontinu stimulaasje brûkt wurde moat om pasjinten te helpen? Jo hawwe fûn dat pasjinten it better diene yn 'e twadde helte fan jo blok fan 60 sekonden, toch? Hawwe jo in idee oft se, as de stimulator ienris útskeakele is, trochgean mei ferbettering fan 'e tremor?

Miskien hawwe jo net genôch ynformaasje, om't dit in ferkennende stúdzje wie. Lykas jo [00:17:00] neamden, hawwe jo dan genôch ynformaasje om te postulearjen oer hoe't de takomst hjirfan der útsjen kin yn 'e klinyske praktyk?

[00:17:09] Dr. Anna Latorre: Dit is fansels in bysûnder nijsgjirrich aspekt, om't it miskien wol de wichtichste gefolgen hat foar de behanneling fan pasjinten. En jo hawwe gelyk, wy hawwe dit aspekt net ûndersocht yn dizze stúdzje, mar wy hawwe wat út it eardere wurk, d'r is in oanhâldend effekt. Nei de stimulearring, bygelyks, yn 'e stúdzje oer de simulaasje fan wikselstroom fan 'e serebellêre harsens, hawwe wy opmurken dat der ek oan 'e ein fan 'e stimulearring in koarte ferbettering fan 'e tremor wie, wat suggerearret dat in langere of werhelle sesje fan stimulearring kin liede ta in langduorjend effekt.

Miskien troch it ynducearjen fan feroaringen yn neuroplastisiteit, lykas it bart by dit soarte stimulearring. En lykas jo seine, fernimme wy in opboueffekt, sadat de tremor [00:18:00] ferbettere nei 30 sekonden. Dat it is in oare suggestje dat miskien as wy it langer oanbringe of ferskate sesjes werhelje, der in opboueffekt wêze kin dat de stimulearring, it effekt fan 'e simulaasje, langer duorret. 

Woe gewoan konkludearje mei, wy hawwe gjin bewiis, mar ik nim oan dat in deistige oere of miskien werhelle sesje foardielich wêze kin, mar dit is in wichtich aspekt om te ferdúdlikjen. 

[00:18:33] Dr. Sara Schaefer: Wat binne neffens jo de folgjende stappen, of miskien wat binne de folgjende stappen dy't jo laboratoarium sels oan it tarieden is?

[00:18:40] Dr. Anna Latorre: No, gewoan mei it each op wat wy krekt seine, is it wichtich om te ferdúdlikjen oft trochgeande stimulearring essensjeel is of dat de foardielen dy't opboud wurde fan in werhelle sesje mooglik binne. Mar dêrneist rjochtsje ús folgjende stappen har op trije haaddoelen. [00:19:00] Earst is it om de meganismen te begripen wêrmei't de tSCS tremor modulearret, wat kritysk ynsjoch kin biede yn 'e patofysiology fan ET.

Ik leau, ik leau sterk dat it oanpakken fan it ûnderlizzende meganisme fan dizze tastân de kaai is foar effektive behanneling. Dat wy moatte wat mear ûndersyk dwaan nei dit ferbân. Twadder moatte wy it optyske stimulearringsprotokol identifisearje. Bygelyks, it testen fan trochgeande of sletten loop faze-locked stimulearring, wêrby't stimulearring yn realtime ôfstimd is op 'e frekwintfaze fan' e tremor, kin bettere resultaten opleverje.

Uteinlik binne wy ​​fan doel te befestigjen oft de stimulearring de kinetische tremor betrouber ferbetteret, sadat se by taken, wat in primêre soarch is foar pasjinten, witte wolle dat se in beker fêsthâlde kinne, dat se in mes brûke kinne, net allinich dat de tremor ferbetteret by it oanhâlden fan in hâlding. En wy wolle ek ûndersykje oft dizze [00:20:00] foardielen útwreide wurde kinne nei oare soarten aksjetremor, bygelyks dystonyske tremor.

Dus tegearre moatte dizze folgjende stappen ús hopelik liede by it ferbetterjen fan transkutane stimulearring fan it rêchbonke as in praktyske terapeutyske opsje foar ET.

[00:20:16] Dr. Sara Schaefer: Jo hawwe in wichtich punt makke, nammentlik dat dit ûndersyk nuttich is om te besykjen de ûnderlizzende patofysiology fan ET út te finen en it tagelyk ek as in terapeutyske opsje sjocht. Dat makket it ekstra spannend.

Tankewol foar it meidwaan en ús alles oer jo stúdzje te fertellen.

[00:20:37] Dr. Anna Latorre: Tankewol foar it útnoegjen. It wie tige noflik om mei jo te praten. [00:21:00]