Wat kin de locus coeruleus ús fertelle oer kognysje by Lewy-lichemssteurnissen?

Prof. Irena Rektorová: Tankewol, Michele. It is echt in wille om hjir te wêzen.

Dr. Michele Matarazzo: Okee, lit ús begjinne mei de bredere kontekst hjir. Jo rjochtsje jo op MCILB. Noch in oar akronym dat wy leare moatte, de milde kognitive beheining mei Lewy Bodies. Kinne jo ús harkers útlizze wat dat is en hoe't it oars is as, lit ús sizze, de sykte fan Parkinson MCI [00:01:00] of demintens mei Lewy bodies of oare soarten milde kognitive beheining?

Prof. Irena Rektorová: Ja, lichte kognitive beheining mei Lewy-lichems is eins in prodromaal gefal fan demintens mei Lewy-lichems, dat ek kin begjinne mei affektive steuring of mei delirium. Dat MCI is ien fan 'e begjinpunten as MCI by de sykte fan Parkinson. It beynfloedet typysk oandacht en útfierende funksjes, mar ek fisuele ferwurking en fisuele romtlike funksjes en fisueel ûnthâld.

De kearnfunksjes omfetsje hallusinaasjes, Parkinsonisme, REM-sliepgedrachsstoornis, wat betsjut dat de spieren net ûntspannen binne tidens REM-sliep. En de minsken roppe en fiere har dreamen út. Se bewege ek. En dan is der fluktuearjende kognysje en mar twa fan dizze kearnfunksjes kinne oanwêzich wêze om wierskynlike milde kognitive beheining mei Lewy-lichems te diagnostisearjen. Tsjintwurdich kinne wy ​​​​ek yndikative [00:02:00] biomarkers hawwe lykas dopaminergyske SPECT of PET, en ek MIBG-synografy.

Dat binne dus de yndikative biomarkers, mar se wurde dien by nukleêre medisinen. Se binne ynvasyf, se binne tige djoer en net breed beskikber. It is eins no in doel om MRI te brûken om dizze ûnderwerpen mei MCI mei slieperige lichems te identifisearjen. Jo fregen ek hoe oars it is as de sykte fan Parkinson mei milde kognitive beheining.

Ik soe sizze dat it net folle oars is, mar meastal by de sykte fan Parkinson is der earst Parkinsonisme en dan folget der lichte kognitive beheining en demintens. By MCI mei Lewy-lichems is it lykwols earst lichte kognitive beheining, en Parkinsonisme hoecht net al jierren oanwêzich te wêzen.

En der binne oare funksjes dy't ik al neamd haw dy't kombinearre binne mei MCI. Dat is dus it wichtichste ferskil. Neffens [00:03:00] Borghammer en oaren is der ek dizze hypoteze dat eins synucleinopathy, dat sawol MCI mei Lewy-lichems as de sykte fan Parkinson is, fansels yn gefal fan demintens mei Lewy-lichems, it begjint yn 'e darm en ferspriedt nei de harsens.

Yn gefal fan 'e sykte fan Parkinson. Der wurdt de hypoteze steld dat it asymmetrysk yn 'e harsens begjint en dan ferspriedt nei it lichem. Wy hawwe eins in MRI-stúdzje dien om earst te ûnderskieden of te besykjen te ûnderskieden tusken milde kognitive beheining mei Lewy-lichems fan sûne kontrôles mei in spesifike neuro-melanine-gefoelige MRI-sekwinsje. 

Dr. Michele Matarazzo: Sorry as ik jo ûnderbrekke krekt foardat wy dêr op yngeane, ferdúdlikje no wat MCILB is, litte wy hjir nei de definysje of it belang fan locus coeruleus gean. No, de locus coeruleus stiet net faak sintraal yn 'e diskusje as wy prate oer Parkinson of demintens mei Lewy-lichems.

Wat hat jo en jo team derta laat om jo te rjochtsjen op 'e [00:04:00] locus coeruleus en wêrom spesifyk by pasjinten mei MCI fanwegen Lewy-body-patology?

Prof. Irena Rektorová: Der binne eins in protte redenen, om't wy witte, ik neamde al de fersprieding, earst de darm en earst de harsens. Yn gefal fan earst de darm binne it eins de pons en de earste dorsale kearn fan 'e vagus, dan de pons, en dan it mesencephalon dy't beynfloede wurde yn gefal fan demintens mei Lewy-lichems, yn ferliking mei de sykte fan Parkinson, dêr't it begjint yn 'e harsens en dan ferspriedt fia de harsensstam nei de darm, bygelyks.

Neffens dizze hypoteze soe de pons beynfloede wurde foar it mesencephalon en de substantia nigra. En it is wier dat, basearre op meta-analyse en ek op biopsies of nekropsies, it eins it mesencephalon is dat beynfloede wurdt foar de substantia nigra en de substantia nigra wurdt allinich beynfloede yn 66% fan 'e [00:05:00] gefallen fan MCI mei Lewy-lichems. Om't de locus coeruleus yn 'e pons leit, hawwe wy besletten om dizze kearn te bestudearjen. En twadde, it is eins de wichtichste noradrenergyske struktuer en wy witte dat noradrenaline tige wichtich is foar kognitive beheining, om't it de wichtichste noradrenergyske struktuer is en de netwurken de adrenale korteks en hippocampusfoarming omfetsje foar ûnthâldfunksjes. Ek amygdala foar emosjoneel ûnthâld en stressreaksje, bygelyks. Dan ek de dorsale prefrontale korteks en de prefrontale korteks dy't dwaande binne mei oandacht, wurkgeheugen en útfierende funksjes.

En dan is kontrôle fan wekkerheid ek de funksje fan locus coeruleus en as lêste, mar net it minste, is locus coeruleus ek wichtich foar sliep en foar REM-sliepgedrachsstoornis, dat is it skaaimerk dat normaal oanwêzich is yn MCI mei Lewy-lichems en [00:06:00] demintens mei Lewy-lichems, dêrom hawwe wy ús op dizze struktuer rjochte.

Dr. Michele Matarazzo: Ja. Okee. Safolle funksjes lykas in lytse kearn. Krekt. En jo hawwe neuro-melanine-gefoelige MRI brûkt om dizze struktuer te evaluearjen, lykas jo earder neamden. Dus foar ús harkers dy't miskien net bekend binne mei dizze technyk, kinne jo koart útlizze wat neuro-melanine-gefoelige MRI is en hoe't it wurket of wat it ús fertelt yn 'e kontekst fan neurodegeneraasje?

Prof. Irena Rektorová: Ja, it is eins T1 snelle spin-echo-sekwinsje. Dat it is tige maklik te krijen en it kin tige breed beskikber wêze. Wy witte dat dopaminergyske neuronen yn substantia nigra en noradrenergyske neuronen yn locus coeruleus pigment neuromelanine befetsje. En neuromelanine is assosjeare mei sawol dopamine- as noradrenaline-meta-lichems. En de boarne fan neuromelaninekontrast yn dizze neuromelanine-gefoelige MRI is eins neuromelanine dy't bindt oan [00:07:00] izer. En izer is paramagnetysk. Dêrom is by pasjinten mei de sykte fan Parkinson, lykas by pasjinten mei demintens mei Lewy-lichems of MCI, mei Lewy-lichems, yn ús gefal it sinjaal yn sawol locus coeruleus as letter yn substantia nigra fermindere yn ferliking mei sûne kontrôles.

Dr. Michele Matarazzo: Okee. Litte wy no nei de stúdzje sels gean. Dus jo hawwe 38 pasjinten mei MCILB en 59 sûne kontrôles opnommen. Beiden hawwe in searje evaluaasjes ûndergien, lykas de harsens-MRI. Kinne jo ús troch it ûntwerp fan jo stúdzje liede?

Prof. Irena Rektorová: Ja. Eins, lykas jo neamden, hawwe dizze oantallen ûnderwerpen in detaillearre kognitive ûndersyk ûndergien, earst fan alles, om dyjingen mei MCI, mei Lewy-lichems, echt te identifisearjen en ek om te sjen oft de neuro-melanine-gefoelige sekwinsje, dizze locus coeruleus-kontrastferhâlding, soe ferskille tusken MCI mei Lewy-lichems en sûne kontrôles. [00:08:00]

Us hypoteze wie dat it yndie oars wêze soe. It soe in fermindere sinjaal wêze. Doe wie ús hypoteze dat it meast fermindere wêze soe yn it kaudale diel, om't wy yn dizze stúdzje de locus coeruleus eins skieden hawwe yn kaudale medium en rostrale diel om te sjen hokker diel earst belutsen is by MCI mei Lewy-lichems, en doe, basearre op 'e projeksjes fan locus coeruleus, wiene wy ​​ek ynteressearre yn it ûndersykjen fan hoe't dit sinjaal yn locus coeruleus relatearre is oan beheining fan kognitive funksjes.

En wy tochten benammen dat it ûnthâld, fisuele ûnthâldfunksjes of útfierende funksjes soene wêze dy't relatearre soene wêze oan de sinjaalfermindering yn 'e locus coeruleus. 

Dr. Michele Matarazzo: Foardat wy by de resultaten komme en wy komme dêr, mar ik wie nijsgjirrich om te witten hoe technysk útdaagjend it is om te sjen nei sa'n lyts diel fan in kearn dy't al frij lyts is. Wie [00:09:00] it maklik of hawwe jo der fertrouwen yn dat jo de trije dielen dy't jo neamden echt ûnderskiede koene?

De caudale, de rostrale caudale, en it middelste diel fan 'e kearn.

Prof. Irena Rektorová: Ja, dit wie basearre op nekropsy-stúdzjes en wy brûkten trije ferskillende plakjes. Hiel ticht byinoar. En de earste wie caudaal, midden en rostraal. Dat it wie sa maklik as dat. En wy brûkten it masker wêrby't wy eins fisueel en mei de hân seagen nei de oanwêzigens fan it sinjaal fan 'e locus coeruleus op dizze neuro-melanine-ûngefoelige MRI.

Dr. Michele Matarazzo: Okee. Litte wy no nei jo befiningen gean. Wat wiene de wichtichste ferskillen dy't jo waarnommen hawwe tusken MCILB-pasjinten en sûne kontrôles?

Prof. Irena Rektorová: Lykas foarsein koene wy ​​fine dat der in ferskil wie tusken dy twa groepen. Wy wiene in bytsje ferrast dat it folle mear oan 'e rjochterkant wie. Ek wie it ferskil tusken de lofter- en rjochterkant heger yn MCI mei Lewy-lichems yn ferliking mei leeftydsgeskikte [00:10:00] sûne kontrôles.

En wy koenen yndie sjen dat it grutste ferskil yn it kaudale diel siet. Dus doe't wy de trije dielen fan 'e lokus skieden, wie it allinich yn it kaudale diel dêr't pasjinten ferskilden fan sûne kontrôles en wy koenen dat ek fine. It sinjaal yn 'e hiele rjochterkant fan 'e lokus coeruleus korrelearre mei fisueel ûnthâld yn MCI mei Lewy-lichems, wat net it gefal wie yn sûne kontrôles.

En ferkennende analyze liet ek sjen dat it kaudale diel fan 'e locus coeruleus mei de earnst fan symptomen fan REM-sliepgedrachssteurnis.

Dr. Michele Matarazzo: Geweldich. En, jo witte, by dizze sykten komt ko-patology fan Alzheimer tige faak foar. En it kin in mooglike ferwarrer wêze foar de harsenspatology en foar de selektive kwetsberens fan spesifike harsensgebieten lykas de locus coeruleus. No hawwe jo yn 'e analyze de [00:11:00] plasma p-tau181 opnommen, dat in biomarker is foar de sykte fan Alzheimer.

Hoe beynfloede it de assosjaasje dy't jo fûn hawwe?

Prof. Irena Rektorová: Ja, dat hawwe wy dien. Dit is in biomarker fan Aβ-akkumulaasje, en wy witte dat ko-patology by oant in tredde fan alle pasjinten mei al MCI, mei Lewy-lichems, foarkomt. Dat ik tocht dat it ek wichtich wie om te dwaan, om't it ûnthâld de wichtichste fynst wie, toch? It beynfloede de korrelaasje net.

Dat de korrelaasje bleau signifikant, sels nei it kontrolearjen foar de effekten fan plasma p-tau181.

Dr. Michele Matarazzo: Dus jo befêstigen dat, de korrelaasje dy't jo seagen net relatearre is oan in Alzheimer-ko-patology, om't jo ek by Alzheimer locus coeruleus-betrokkenheid hawwe, toch?

Prof. Irena Rektorová: Ja, krekt. It kin in rol spile hawwe, mar perfoarst net de wichtichste rol en de wichtichste rol wie dy fan synucleinopathy, nijsgjirrich genôch, yn 'e sykte fan Alzheimer, wurdt dizze kearn ek hiel betiid beynfloede, mar it is earder it rostrale [00:12:00] diel dêrfan. Dat is noch in bewiis dat it fansels oars is as wat der bart yn MCI mei Lewy-lichems en DLB.

Dr. Michele Matarazzo: En noch ien ding dat jo yn it artikel neamden, is dat de feroaringen fan locus coeruleus net allinich relatearre binne oan kognitive problemen, mar ek oan oare net-motoryske symptomen lykas depresje of sliepsteurnissen. Wat wiene de befiningen yn dy sin?

Prof. Irena Rektorová: Dat wiene ferkennende befiningen. Dat hawwe wy yn oanfoljend materiaal set. Dat wie net echt de wichtichste befiningen, mar wy koenen fine dat de rjochter locus coeruleus, benammen it middelste diel, korrelearre mei GDS-depresje, geriatryske skaal dy't depressive symptomen fan ús MCI mei Lewy-lichems evaluearret.

Dr. Michele Matarazzo: Fantastysk. No fansels, as wy nei it papier en de gegevens en de sifers sjogge, hoewol jo frij wichtige ferskillen fûn hawwe. D'r wie wat oerlaap tusken sûne kontrôles en pasjinten. No, jo neame dat. Dit is in heul nuttige en mooglik [00:13:00] maklik beskikbere technyk. Ik haw it oer de neuro-melanine-gefoelige MRI. Sjochst dit no as in potinsjele biomarker foar iere diagnoaze of prognoaze of DLB? Of mei oare wurden, tinke jo dat dit, neist korrelaasje mei spesifike manifestaasje, op pasjintnivo brûkt wurde kin? Of tinke jo dat d'r tefolle oerlaap is om op pasjintnivo te brûken en it miskien gewoan as in ûndersyksbiomarker brûkt wurde kin?

Wat is dyn miening hjirfan?

Prof. Irena Rektorová: Eins is it nijsgjirrich dat it sinjaal fan locus coeruleus koartlyn fisueel hifke is troch radiologen yn in grutter oantal gefallen fan demintens mei Lewy-lichems. Dit wiene dus gjin iere stadia fan demintens mei Lewy-lichems, mar al demintearjende pasjinten en allinich troch fisuele beoardieling by yndividuele ûnderwerpen koe de radiolooch DLB ûnderskiede fan sûne kontrôles mei mear as 82% gefoelichheid en spesifisiteit sûnder oare ark.

Dat ik tink ja. En wy witte no [00:14:00] dat dy neuro-melanine-gefoelige sekwinsje benammen brûkt wurdt foar substantia nigra en it binne automatisearre oanpakken dy't brûkt binne en dêr kinne de gefoelichheid en spesifisiteit tige heech wêze om de iere sykte fan Parkinson te ûnderskieden fan demintens by sûne kontrôles.

Dat ik tink dat automatisearre beoardieling fan locus coeruleus de wei foarút wêze kin yn 'e iere stadia fan demintens mei Lewy-lichems.

Dr. Michele Matarazzo: Geweldich. En as jo tinke oan 'e translaasjonele tapassing hjirfan, hawwe jo spesifike easken, bygelyks, kinne jo dit dwaan op in 1.5 Tesla MRI, tinke jo? Hawwe jo in 3T MRI nedich of is it oars of is it mear of minder itselde?

Prof. Irena Rektorová: Ja, eins bin ik net bewust fan in protte stúdzjes dy't 1.5 Tesla MRI brûke soene foar locus coeruleus? Foar substantia nigra, ja. Mar foar locus coeruleus, earlik sein, bin ik net bewust fan ien, dus it is meastal trije Tesla of sels [00:15:00] sân Tesla. Sân Tesla binne oan it begjin brûkt, wat de ôfname fan it sinjaal yn dizze heul lytse struktuer sjen lit, lykas jo sizze.

Mar it is hiel goed mooglik om it te beoardieljen mei trije Tesla MRI's, dy't no breed beskikber binne. Ik soe it sizze, mar ik bin net wis fan 1.5. Ik tink it wierskynlik net. Net sa goed.

Dr. Michele Matarazzo: Okee. Tankewol. Wat binne de folgjende stappen foar jo ûndersyk fanút dat eachpunt? Binne jo fan plan om longitudinale stúdzjes te dwaan? Want, ek as wy sjogge oft dit mei de tiid feroaret, soe dat tige nijsgjirrich en tige nuttich wêze om te witten.

Prof. Irena Rektorová: Ja, wy hawwe no eins in kohort fan sawat 160 ûnderwerpen mei MCI, mei Lewy-lichems dy't wy longitudinaal folgje. Dat wy binne al begûn mei it beoardieljen fan neuro-melanine-gefoelige sekwinsje fan 'e locus coeruleus, substantia nigra, en ek oare sekwinsjes, lykas diffúzjeôfbylding. En oare wierskynlik tige goede sekwinsjes dêrfoar, lykas frije wetterôfbylding of kwantitative [00:16:00] gefoelichheidsmapping.

Dat binne dus de sekwinsjes dy't wy brûkt hawwe en dat hawwe wy dien. Ja. En wy binne ek tige ynteressearre yn kompensaasjemeganismen en locus coeruleus, is wer in tige ynteressante struktuer yn dit ferbân. Dat wy sille dit no brûke om ús longitudinale gegevens te beoardieljen.

Dr. Michele Matarazzo: Geweldich. Is der noch wat dat jo mei ús harkers diele wolle?

Prof. Irena Rektorová: Hopelik de resultaten fan 'e longitudinale kohort sa gau as wy se hawwe.

Dr. Michele Matarazzo: Okee, wy sille der nei útsjen. Okee. Irena, tige tank foar it dielen fan jo wurk en jo ynsichten mei ús. En it wie in wille om jo te hawwen.

Prof. Irena Rektorová: Tankewol, Michele. Tankewol foar it útnoegjen.

Dr. Michele Matarazzo: Wy hawwe it artikel Early Changes in the Locus Coeruleus in Mild Cognitive Impairment with Lewy Bodies , publisearre yn it Movement Disorders Journal, besprutsen mei de haadauteur, professor Irena Rektorová. Tankewol oan al ús harkers foar it ynstjoeren en as jo de ôflevering leuk fûnen, ferjit dan net it artikel te downloaden en jo te abonnearjen op 'e MDS-podcast om op 'e hichte te bliuwen fan it [00:17:00] lêste ûndersyk nei bewegingssteurnissen.

Doei.